„Pastaruoju metu peptidai yra visur. Įtakingi asmenys juos švirkščiasi raumenims ir atsistatymui, o Maisto ir vaistų administracija netrukus gali leisti šiuos produktus parduoti vaistinėse.
Nors šių injekcijų rinkodara biohakeriams ir sveikatingumo vartotojams ir toliau sukels diskusijas, peptidų bumas, kuris svarbus biotechnologijų investuotojams, priklauso įmonei, apie kurią dauguma „Tiktokers“ niekada negirdėjo. „Protagonist Therapeutics“ yra maža biotechnologijų įmonė, išsprendusi vieną sunkiausių farmacijos problemų: priversti trapius peptidus, kurie paprastai skiriami injekcijomis, veikti kaip galingas tabletes.
Su partneriu „Johnson & Johnson“ ji jau pavertė šią technologiją psoriazės tabletėmis, kurios parduodamos pakankamai greitai, kad „AbbVie“ investuotojai nervintųsi. Dabar, turėdama autorinių atlyginimų srautus iš dviejų patvirtintų vaistų ir platformoje sukurtą žarnyne stabilių peptidų kūrimo kanalą, „Protagonist“ gali turėti verslą, kuris pranoks dabartinę madą.
Peptidas yra tiesiog trumpa aminorūgščių grandinė, kurią organizmas dažnai naudoja kaip žinutę, kaip nuraminti uždegimą ar išskirti insuliną. Toks tikslumas gali paversti peptidus naudingais vaistais. Insulinas yra peptidas. Taip pat ir veiklioji „Ozempic“ medžiaga, kuri imituoja žarnyno hormoną GLP-1, kad kontroliuotų cukraus kiekį kraujyje ir slopintų apetitą.
Iki šiol peptidai turėjo būti švirkščiami, nes žarnynas juos traktuoja kaip kepsnio gabalėlį ir jį virškina. Būtent dėl to pastarojo meto proveržis farmacijos srityje yra toks svarbus: įmonės aiškinasi, kaip sudėti peptidus į tabletes, ir tai ne tik „Protagonist“ atveju.
„Novo Nordisk“ mato didžiulę savo „Wegovy“ tabletės versijos paklausą, naudojant tą patį peptidą, kurį pirmą kartą komercializavo kaip mažesnės dozės vaistą nuo diabeto „Rybelsus“. „Merck“ pristatė „Lipfendra“ – pirmąjį geriamąjį vaistą nuo cholesterolio, kuris yra pakankamai stiprus, kad galėtų mesti iššūkį galingų injekcinių vaistų klasei, tokiai kaip „Amgen“ „Repatha“.
O tada yra „Protagonist“ ir „J&J“ autoimuninis vaistas „Icotyde“. Vaistas, pristatytas anksčiau šiais metais, greitai taps blokbasteriu. Jį išskirtiniu daro ne tai, kad tai tabletė – psoriazė tablečių turėjo jau dešimtmečius. Icotyde yra pirmasis geriamasis vaistas nuo psoriazės, kurio veiksmingumas prilygsta injekciniams biologiniams vaistams, dominuojantiems didžiulėje imuninės sistemos ligų rinkoje. Analitikai prognozuoja, kad metiniai vaisto pardavimai per kelerius metus viršys 5 milijardus dolerių.
Ankstyva pacientų receptų analizė jau rodo pokytį. Bernsteino analitikės Courtney Breen vasarą atlikta dermatologų apklausa parodė, kad gydytojai išrašo žymiai mažiau receptų seniems geriamiesiems vaistams. Dar iškalbingiau tai, kad jie taip pat išrašė maždaug ketvirtadaliu mažiau receptų „AbbVie“ „Skyrizi“ – injekciniam psoriazės gydymui skirtam populiariam vaistui, kurio pardavimai praėjusiais metais siekė beveik 18 milijardų dolerių.
Kaip Breen aiškina savo analizėje, Icotyde neatbaido pacientų nuo „Skyrizi“. Žmonės, kuriems gerai sekasi injekcija kas tris mėnesius, neturi daug priežasčių pereiti prie kasdien vartojamų tablečių. Tačiau tai kelia grėsmę „Skyrizi“ augimui. Anksčiau pacientai pradėdavo nuo silpno geriamojo vaisto, jis nepadėdavo, o tada pereidavo prie injekcinių. Dabar jie turi geriamąjį vaistą, kuris iš tikrųjų veikia.
„Protagonist“ daugiau nei dešimtmetį tyrinėjo chemiją, įkvėpimo semdamasis iš netikėtos vietos: nuodų. Įprastas peptidas yra linijinė grandinė, ir žarnynas jį pergraužia nuo laisvų galų. Gyvačių ir sraigių naudojami nuodų peptidai yra sudaryti kaip uždaros grandinės, todėl jie išgyvena sveiki. Generalinis direktorius Dineshas Patelis aiškina, kad „Protagonist“ užduotis buvo sukurti šį atsparumą, kartu paliekant toksiškumą praeityje.
Sparčiai augantis vaistas per pastaruosius metus padėjo daugiau nei padvigubinti „Protagonist“ akcijų vertę, todėl bendrovės rinkos vertė siekia beveik 9 milijardus dolerių. Tai taip pat suteikė pagreitį „J&J“ vaistų verslui ir padidino „AbbVie“ akcijų nepastovumą.
Investuotojams kyla klausimas, kiek „Protagonist“ yra vertas, be dviejų patvirtintų vaistų. Spekuliacijos apie bendrovės įsigijimą išblėso po to, kai „The Wall Street Journal“ praėjusiais metais pranešė, kad „J&J“ svarstė galimybę įsigyti bendrovę. Praėjusį mėnesį „Protagonist“ taip pat gavo FDA patvirtinimą antram vaistui – „Mimrylo“, skirtam retam kraujo vėžiui gydyti. „Mimrylo“ yra injekcinis peptidas, sukurtas bendradarbiaujant su „Takeda“.
„J&J“ vis dar galėtų įsigyti „Protagonist“. Tačiau ji jau gauna didžiąją dalį „Icotyde“ ekonominės naudos: „Protagonist“ gauna pakopinius 6–10 % autorinius atlyginimus nuo pasaulinių pardavimų, taip pat galimus etapo mokėjimus. Tai reiškia, kad akcijų nuosavybės argumentas vis labiau priklauso nuo to, ką „Protagonist“ ilgainiui gali nuveikti su platforma, aiškina Evanas Seigermanas, „BMO Capital Markets“ analitikas.
Dabar bendrovė turi retą biotechnologijų finansavimo šaltinį: pastovų pinigų srautą ateinantiems metams, kuris gali finansuoti kitų geriamųjų autoimuninių vaistų, skirtų kitoms uždegimo sritims, ir medžiagų apykaitos bei nutukimo programos kūrimą. Šie ankstyvosios stadijos vaistai visiškai priklauso „Protagonist“.
Sėkmė, žinoma, skatina konkurenciją. Daugybė įmonių dabar ieško būdų, kaip paversti stipraus poveikio injekuojamuosius vaistus tabletėmis. „Novo“ neseniai sudarė iki 1,4 mlrd. JAV dolerių vertės sandorį su „Orbis Medicines“ dėl peptidų tipo vaistų kūrimo – tokių, kurie būtų pakankamai atsparūs ir išliktų nepakitę keliaudami per skrandį į kraujotaką.
Internete kilęs susižavėjimas peptidais grindžiamas abejotinos kilmės injekcijomis ir nepatikimais moksliniais duomenimis. Investicijų galimybė čia – kur kas tvaresnė: rasti būdą apsieiti be adatos, tačiau neprarasti to didelio veiksmingumo, dėl kurio peptidiniai vaistai ir tapo tokie vertingi. [A]
Norint suprasti, kaip „Protagonist Therapeutics“ sėkmingai sukūrė geriamąsias, biologiškai prieinamas ir itin stabilias peptidines tabletes (pavyzdžiui, IL-23 receptorių antagonistą ikotrokinrą, anksčiau žinomą kaip JNJ-2113), geriausia šį mechanizmą nagrinėti per struktūrinio standinimo, peptidomimetinės chemijos ir apsaugos nuo proteolizės prizmę.
„Protagonist“ platforma („Vectrix™“) sistemingai sprendžia klasikines termodinamines ir kinetines problemas, dėl kurių terapiniai peptidai istoriškai buvo skiriami tik poodinėms injekcijoms.
________________________________________
1. Termodinaminis stabilumas, naudojant, konformaciškai apribotus, karkasus
Linijiniai peptidai pasižymi didžiuliu konformaciniu lankstumu, todėl prisijungiant prie taikinio patiriama didelė entropinė sąnauda, be to, jie yra itin pažeidžiami proteazių poveikiui. „Protagonist“ šią problemą sprendžia naudodama daug disulfidinių jungčių turinčius peptidus (DRP) ir makrociklizaciją. (Makrociklizacija – tai cheminė reakcija arba procesas, kurio metu susidaro didelė ciklinė molekulė, vadinama makrociklu, uždarant grandinę į žiedą).
• Iš anksto suformuota topologija: naudojant virtualias ir fizines griežtai apribotų daugiaciklių peptidų karkasų bibliotekas, molekulės suprojektuojamos taip, kad įgytų standžią, „iš anksto užfiksuotą“ konformaciją. Jos veiksmingai atlieka mikroantikūnų (~1–2 kDa) funkciją.
• Entropinis pranašumas: kadangi bioaktyvi konformacija matematiškai ir struktūriškai *de novo* pritaikyta taikiniui, laisvąją jungimosi energiją (ΔG) daugiausia lemia palanki entalpija; taip pasiekiamas vienženklis pikomolinis jungimosi stipris, prilygstantis monokloniniams antikūnams arba juos viršijantis.
2. Apsauga nuo spindžio ir šepetėlinio krašto proteazių
Pagrindinė kliūtis tiekiant vaistus per burną yra agresyvi proteolitinė virškinamojo trakto aplinka, kurioje veikia skrandžio pepsinas, kasos endopeptidazės (tripsinas, chimotripsinas, elastazė) ir gleivinės egzopeptidazės. „Protagonist“ šią kliūtį įveikia taikydama tikslines chemines modifikacijas:
• Galų blokavimas: N ir C galų – pagrindinių aminopeptidazių ir karboksipeptidazių substratų – cheminis prieinamumas panaikinamas arba jie steriniškai apsaugomi naudojant nenatūralias aminorūgštis ar specialiai suprojektuotus ciklizacijos karkasus.
• Sterinė apsauga nuo proteazių Aktyvieji centrai: kad peptidinis substratas tilptų į proteazių katalizines įdubas (pvz., S₁–S₁' kišenes), jis turi įgyti ištiestą, lanksčią konformaciją. Tanki, makrociklinė „Protagonist“ peptidų struktūra sukuria dideles sterines kliūtis, kurios fiziškai neleidžia žarnyno proteazėms pasiekti skaidomų amidinių jungčių.
• Peptidomimetinės šoninių grandinių modifikacijos: taikant selektyvųjį N-alkilinimą, įtraukiant D-aminorūgštis bei neproteogenines šonines grandines, selektyviai keičiamos peptidinio karkaso elektroninės ir erdvinės savybės; dėl to endogeniniai fermentai jų neatpažįsta, tačiau, taikinį atpažįstantys, farmakoforai išlieka nepakitę.
A. EXCHANGE --- Heard on the Street: The Peptide Boom That Isn't About Your Muscles --- The real opportunity is pill-form peptides that could hit big pharma's most profitable franchises. Wainer, David. Wall Street Journal, Eastern edition; New York, N.Y.. 26 Sep 2026: B12.
Komentarų nėra:
Rašyti komentarą