Epigenetinis redagavimas gali panaikinti per gyvenimą sukauptą žalą

 

 „Prieš daugiau, nei dešimtmetį teisininkė Sonia Vallabh su vyru inžinieriumi nusprendė persikvalifikuoti į molekulinius biologus.

 

 Jie turėjo skubią motyvaciją. Daktarės Vallabh motina staiga mirė nuo paslaptingos demencijos. Skrodimas atskleidė priežastį – prionų ligą, kai priono baltymas, kurio normali funkcija yra neaiški, keičia formą ir spontaniškai sulimpa ir sukelia smegenų mirtį. Dauguma prionų ligų yra infekcinės, atsirandančios dėl, jau susikaupusio, baltymo poveikio.

 

 Šiuo atveju liga buvo genetinė. „Sužinojau, kad paveldėjau jos mutaciją“, – sako daktarė Vallabh. Jiems reikėjo rasti vaistų, kol liga nepasireiškė ir jai.

 

 Dabar jie vadovauja Bostono Broad Instituto laboratorijai. Iki 2024 m. jie sukūrė redaktorių, kuris pelėms išjungia priono geną smegenyse ir neleidžia ligai įsitvirtinti. Sekantis dalykas yra priversti jį veikti žmonių smegenyse.

 

 Jokia ląstelė negamina visų baltymų, kurių genus turi. Kraujo ląstelėms nereikia tų pačių baltymų, kaip neuronui. Vienas iš būdų, kaip ląstelės išjungia nereikalingus genus, yra jų užrakinimas. Šie užraktai yra cheminiai bazių, sudarančių DNR, arba baltymų, kaupiančių DNR ląstelės viduje, pokyčiai. Jie žinomi, kaip „epigenetiniai“ ženklai, nes pokyčiai yra „ant genomo“, o ne pačiame genome. Tai, ką padarė daktarė Vallabh ir jos vyras, užrakino priono geną, naudodami tai, ką jie vadina epigenetiniu redaktoriumi.

 

 Genų redagavimas gali būti sunkus genomui. Epigenetinis redagavimas [1] yra švelnesnis. Užuot pjaustęs DNR į dvi dalis, jis naudoja fermentą, kuris įrengia arba pašalina cheminį užraktą konkrečioje genomo vietoje. Chroma Medicine, epigenetinio redagavimo įmonė Bostone (dabar nChroma Bio po susijungimo), ištyrė CAR-T ląsteles, manipuliuojama imunines ląsteles, kurios yra perspektyvios, gydant vėžį ir kitas ligas. Pridėjus daugiau jų pakeitimų, jos galėtų tapti efektyvesnės. Norint pasiekti, kad keli genai būtų išjungti, tai yra daugkartinis redagavimas, kuris sunaikina daug ląstelių, jei naudojate CRISPR-Cas9. Tačiau epigenetinio redagavimo darbas, sako Luke'as Gilbertas, vienas iš Chroma Medicine įkūrėjų, yra „iš esmės netoksiškas“.

 

 Nors pakeitimai nėra nuolatiniai, jie yra ilgalaikiai. Kadangi pokyčiai teoriškai yra lengviau grįžtami, epigenetinis redagavimas visuomenei gali atrodyti mažiau radikalus, nei genų redagavimas. Benjaminas Oakesas, Kalifornijos biotechnologijų įmonės „Scribe Therapeutics“ vadovas, mato ateitį, kurioje epigenetinis redagavimas taps tarsi skiepijimas nuo gripo, bet ne virusams, o apsaugai nuo širdies priepuolių ir nutukimo. „Scribe“ epigenetinis redaktorius gali blokuoti geną, sukeliantį nesveiką cholesterolio kiekį beždžionėms. „Mes galime iš esmės modifikuoti jūsų genomą, kad nebekeltumėte kardiometabolinės ligos rizikos veiksnių. Ir, galbūt, kas penkerius metus ar kas dešimt metų jums reikia grįžti, kad sušvirkštų revakcinaciją.”

 

 Žvelgiant į tolesnę ateitį, epigenetinis redagavimas gali panaikinti per gyvenimą sukauptą žalą. Senėjimas, ligos, cheminių medžiagų poveikis ir emocinės traumos turi įtakos kūno epigenetiniams požymiams. Redaguojant, galbūt, pavyks ištrinti tokius randus. 2022 m. mokslininkai iš Ilinojaus universiteto Čikagoje atkreipė dėmesį į epigenetinius modelius, įgytus paauglių besaikio gėrimo metu, kurie yra susiję su nerimu ir gėrimo problemomis. Jie galėjo pakeisti alkoholio paveiktų žiurkių pokyčius, todėl jos mažiau gėrė ir tapo mažiau nerimastingos.

 

 Tačiau vaistai, kurie pašalina gyvenimo randus, yra toli.“ [2]

1. Kaip veikia epigenetinis redagavimas

 

 Naudoja programuojamus DNR surišančius baltymus, tokius, kaip CRISPR-dCas9, kad nukreiptų į konkrečias genomo vietas

 

Sujungia šiuos baltymus su epigenetiniais fermentiniais domenais, kad padarytų vietinį fermentinį poveikį

 

Sukelia pokyčius, pvz., DNR metilinimą ir demetilinimą, ir histono modifikacijas po transliacijos.

 

2. Level unlocked. The Economist; London Vol. 454, Iss. 9437,  (Mar 1, 2025): 6. 

Epigenetic editing could undo damage accrued during life

"More than a decade ago Sonia Vallabh, a lawyer, and her husband, an engineer, decided to retrain as molecular biologists.

They had an urgent motivation. Dr Vallabh’s mother had died suddenly of a mysterious dementia. An autopsy had revealed the cause to be prion disease, in which the prion protein, the normal function of which is unclear, changes form and spontaneously clumps together and causes the brain to die. Most prion disease is infectious, set off by exposure to an already clumping protein.

In this case, it was genetic. “I learned that I’d inherited her mutation,” Dr Vallabh says. They needed to find a cure before the disease came for her, too.

They now run a lab at the Broad Institute in Boston. By 2024 they had created an editor that, in mice, turns off the prion gene in the brain, preventing the disease from taking hold. Next up is making it work in humans.

No cell makes all the proteins for which it has genes. A blood cell does not need the same proteins as a neuron. One way cells turn off unneeded genes is by putting locks on them. These locks are chemical changes to the bases that make up DNA or to proteins that store DNA inside the cell. They are known as “epigenetic” marks since the changes are “on top of” the genome, not in the genome itself. What Dr Vallabh and her husband did was put a lock on the prion gene, using what they call an epigenetic editor.

Gene editing can be tough on the genome. Epigenetic editing [1] is gentler. Rather than chopping the DNA in two, it uses an enzyme that installs or removes a chemical lock at a specific place in the genome. Chroma Medicine, an epigenetic editing company in Boston (now nChroma Bio after a merger), examined CAR-T cells, a type of manipulated immune cell showing promise in treating cancer and other diseases. Adding more edits to them could make them more effective. To achieve that several genes must be switched off, a multi-edit which kills off a lot of cells if you use CRISPR-Cas9. But doing the job by epigenetic editing, says Luke Gilbert, who co-founded Chroma Medicine, is “basically non-toxic”.

Although edits are not permanent, they are long-lasting. And because the changes are more easily reversible in theory, epigenetic editing may feel less radical to the public than gene editing. Benjamin Oakes, the boss of Scribe Therapeutics, a Californian biotech firm, sees a future in which epigenetic editing becomes like getting a flu shot, but for protection against heart attacks and obesity instead of viruses. Scribe’s epigenetic editor can block a gene causing unhealthy cholesterol in monkeys. “We can essentially modify your genome so you’re no longer producing risk factors for cardiometabolic disease. And maybe every five years, or every ten years, you need to come back for a booster dose.”

Looking further into the future, epigenetic editing could undo damage accrued during life. Ageing, disease, chemical exposure and emotional trauma all influence the body’s epigenetic marks. Editing might be able to erase such scars. In 2022 researchers from the University of Illinois at Chicago targeted epigenetic patterns, acquired during teenage binge drinking, which are linked to anxiety and drinking problems. They could reverse the changes in alcohol-exposed rats, with the result that they drank less and became less anxious.

Drugs that remove the scars of life, though, are a long way off." [2]

 

1. How epigenetic editing works

    Uses programmable DNA-binding proteins, such as CRISPR-dCas9, to target specific sites in the genome

Fuses these proteins with epigenetic enzymatic domains to exert local enzymatic effects

Induces changes like DNA methylation and demethylation, and histone post-translational modifications.

 

2. Level unlocked. The Economist; London Vol. 454, Iss. 9437,  (Mar 1, 2025): 6.