Why elephants rarely get cancer

“Oh, is that how I got so long in the tooth?

E LEPHANTS HAVE always presented a paradox to biologists. They are much larger than humans and live for a similar length of time, yet they only rarely develop cancer. That is odd. Cancer, after all, is something of a numbers game: the more cells, the more replications. The more replications, the greater the likelihood of random DNA damage and a cell going rogue, failing to be detected and ultimately starting the runaway process towards a tumour.

Work led by Konstantinos Karakostis of the Autonomous University of Barcelona and published in Molecular Biology and Evolution, points to an answer, for elephants at least, to Peto's paradox. This absence of size-to-cancer correlation is named after Sir Richard Peto, a British epidemiologist who first noted it in 1977.

Their investigations began with P53, a transcription factor. These are the proteins that are in attendance as DNA is transcribed into RNA, controlling which genes are switched on and for how long.

But P53 is also in the business of marshalling resources in the service of quality control. When it encounters damaged DNA, it fails to bind to yet another protein called MDM2. That in turn sets off a chain of events that stimulates a cell to repair any damage. If that fails, P53 initiates a different chain that makes the cell destroy itself.

P53, then, is a potent anti-cancer agent in the body's arsenal. But cancer, in many creatures, is a potent adversary. Cancer cells have damaged DNA but have ways to ensure the binding to MDM2 happens without a hitch. The first step in quality control is evaded, and the last steps--repair or self-destruct--are never reached.

Most animals play host to but one type of P53. So the discovery last year that elephants have 20, each subtly different, drew the attention of Dr Karakostis and his colleagues. Maybe the P53s provide one another with anti-cancer backup. But how?

They suspected that MDM2 was involved. Perhaps all those slightly different P53s latch onto it in slightly different ways. It would be less likely, the idea goes, that cancer cells' trickery could work in 20 altered arrangements. If any failed, the chain of repair would still be triggered.

First the team took to their computers. Extensive simulations of precisely how MDM2 binds at the molecular level to this plethora of P53s indicated their hunch might be right. A trip to the laboratory, to study that binding in a dish, only confirmed things further. Cancer cells might have defences clever enough to smooth the route to one kind of binding--but not, it is now assumed, 20 of them.

Peto's paradox lives on, however. Why have humans not evolved this variegated gang of anti-cancer proteins, or indeed the different suite of cellular protections enjoyed by blue whales, if they would confer such a clear-cut survival benefit?

Alas, a common refrain in matters scientific: more research is needed. But that is not to say this work is without potential relevance to humans. Work reported in 2016 revealed that genetically engineering mice to have a few extra copies of P53 enhanced their cells' ability to detect and repair DNA damage. This latest work suggests something many managers are belatedly finding out: success comes not just with a bigger team, but a more diverse one.” [1]

1. "Protein shake-up; Oncology." The Economist, 16 July 2022, p. 78(US).

Jie nusilenkdavo, kad užkariauti; normanai

"Daugelį metų vikingų bendrija, vadovaujamas charizmatiško plėšiko Rollo, plėšė aukštyn ir žemyn Senos upe. Tačiau kai 911 m. jis persistengė užpuolęs Chartres katedros miestą, Rollo pajėgoms buvo sutepta kruvina nosis. Frankų magnatas Robertas Neustrietis žinojo, kad tai tik laikina atgaiva, ir patarė karaliui Karoliui Paprastajam sandorį su Rollo, kol viskas klostysis gerai. Jie pasiūlė žemę tarp Eptės ir jūros bei vedybas Charleso dukra , Gisla.

 

    Mainais Rollo pasižadėjo tarnauti karaliui (įskaitant apsaugą nuo kitų vikingų) ir atsivertė į krikščionybę. Jis nedvejodamas sutiko su sąlygomis, reikalaudamas (ir gaudamas) dar daugiau teritorijos. Bet kai reikėjo parodyti dėkingumą, bučiuojant Charleso kojas, kaip to reikalaujama, jis privertė tai padaryti vieną iš savo vyrų. Taip pat atsisakęs atsiklaupti, Rollo pakalikas tiesiog sugriebė karaliui už kulkšnies, pritraukė karališkąją pėdą prie jo lūpų ir paliko monarchą išsižiojusį. Simbolika negalėjo būti aiškesnė.

 

    Per ateinančius tris šimtmečius Rollo įpėdiniai normanai – jo proproproproanūkis Viljamas Užkariautojas – pavertė Normandiją politiškai ir kariškai darniausia teritorija, kuri taps Prancūzija. Iš ten jie pradėjo dominuoti didžiojoje Vakarų ir Pietų Europos dalyje, išskirdami karalystes Anglijoje, Italijos pietuose, Sicilijoje ir Šventojoje Žemėje. Praėjus lygiai 301 metams po to, kai Rollo atsisakė sulenkti kelius, 17-metis Frydrichas II buvo karūnuotas Maince, kaip vokiečių karalius ir laukiantis Šventosios Romos imperatorius. Jaunasis Frederikas buvo normanas iš Apulijos.

 

    Tačiau net ir tuo metu, kai atrodė, kad tai buvo normanų galios ir įtakos apoteozė, idėja, kas tai yra normanai, tapo sunkiai suprantama. Asimiliuodamiesi ir tuokdamiesi visur, kur tik pasirodydavo, normanai noriai sumaišė savo tapatybę su vietiniais. 

 

Frederiko karūnavimo metu normanai Anglijoje, nors vis dar kalbėjo prancūziškai, laikė save anglais. 

 

Pačią Normandiją karalius Jonas prarado Prancūzijos karūnai, o daugiakultūrė Sicilijos karalystė dabar buvo Šventosios Romos imperijos dalis. Dar po 100 metų besidriekiančios pilys ir kylančios bažnyčios bus vieninteliai likę išskirtiniai normanų bruožai.

 

    Iškalbinga, kad Levi Roach knygos pavadinimas yra „Normanų imperijos“, o ne „Normanų imperija“. Rollo palikuonių sukibimas su Europa ir Artimuosiuose Rytuose buvo labiau militarizuotos diasporos, didelių ambicijų ir gudraus oportunizmo, o ne sąmoningo imperijos kūrimo rezultatas. Netgi jų tikras krikščioniškas pamaldumas buvo praktiškas tikslas. Vienas po kito einantys popiežiai paskolino normanų žemės grobimui legalumo skraistę, kai tai atitiko jų politinius tikslus.

 

    Kai kurios šioje knygoje aprašytos vietos gali būti žinomos istorijos mėgėjams: nuo didelių įvykių Anglijos užkariavimo iki kovinių savybių, kurias normanai atnešė iki beveik stebuklingo Pirmojo kryžiaus žygio triumfo. 

 

Tačiau pasakodamas istoriją iš jų perspektyvos ir sekdamas juos, kad ir kur jie vyktų – nuo ​​Italijos iki Balkanų ir Mažosios Azijos, nuo Anglijos iki Velso, Škotijos ir Airijos bei nuo Pietų Prancūzijos iki Iberijos – ponas Roachas pateikia galingą pasakojimą apie jų meistriškumą kovoje, gudrų aljansų kūrimą, mažas gudrybes ir gryną chutzpah, kas leido jiems smūgiuoti virš jų skaitinio svorio.

 

    Gaila, kad pasakojimas kartais užsitęsia, nes seka daugybės Williamsų, Robertsų, Rogerių ir Henrių žygdarbius (kilmingoms normanų šeimoms pritrūko vardų). Neeiliniai personažai, tokie kaip Rogeris II iš Sicilijos, galėjo būti geriau suvaidinti, tiesiogiai cituojant gyvus pirminius tekstus. Pavyzdžiui, Ana Komnene, Bizantijos imperatoriaus Aleksijaus Komneno dukra, savo „Aleksadoje“ susižavi ir atstumia būsimą Antiochijos princą Bohemondą: jis yra „tobulų proporcijų“, bet „aukščiausias piktadaris“. Rezultatas – neišdildomas kario politiko paveikslas.

 

    Ponas Roachas stropiai ieško šaltinių, tačiau gana įnirtingai apgailestauja dėl jų šališkumo ir perdėjimo. Ryškesnis istorikas nebūtų turėjęs tokių nuoskaudų.

    Normanų imperijos.

    Autorius Levi Roach." [1]

1. "They stooped to conquer; The Normans." The Economist, 16 July 2022, p. 81(US).

They stooped to conquer; The Normans.

"FOR MANY years, a Viking host led by a charismatic brigand, Rollo, had been pillaging up and down the Seine. But when he overextended himself with an attack on the cathedral city of Chartres in 911, Rollo's forces were given a bloody nose by the Frankish magnate Robert of Neustria. Robert knew this was only a temporary reprieve and advised the king, Charles the Simple, to cut a deal with Rollo while the going was good. They offered land between the Epte and the sea and marriage to Charles's daughter, Gisla.

In exchange Rollo would make a pledge of service to the king (including protection from other Vikings) and convert to Christianity. He had no hesitation in accept ing the terms while demanding (and getting) yet more territory. But when it came to displaying gratitude by kissing Charles's feet, as custom required, he got one of his men to do it. Also refusing to kneel, Rollo's henchman simply grabbed the king's ankle, pulled the royal foot to his lips and sent the monarch sprawling. The symbolism could not have been clearer.

Over the next three centuries, Rollo's Norman successors--his great-great-great grandson was William the Conqueror--turned Normandy into the most politically and militarily cohesive territory in what would become France. From there they set forth to dominate much of western and southern Europe, carving out kingdoms in England, the south of Italy, Sicily and the Holy Land. Exactly 301 years after Rollo's refusal to bend the knee, the 17-year-old Frederick II was being crowned in Mainz as king of the Germans and Holy Roman Emperor in waiting. Young Frederick was a Norman from Apulia.

Yet even at what seemed to be the apotheosis of Norman power and influence, the idea of what it was to be one was becoming elusive. By assimilating and marrying wherever they showed up, the Normans willingly blended their identity with the locals'. By the time of Frederick's coronation, Normans in England, although still French-speaking, thought of themselves as English. Normandy itself had been lost by King John to the French crown, while the multicultural Kingdom of Sicily was now part of the Holy Roman Empire. In another 100 years, brooding castles and soaring churches would be the only distinctively Norman features left.

Tellingly, the title of Levi Roach's book is "Empires of the Normans", not "The Norman Empire". The grip Rollo's descendants exerted on Europe and the Middle East was more the result of a militarised diaspora, vaulting ambition and crafty opportunism than of conscious empire-building. Even their genuine Christian piety served a practical end. Successive popes lent a cloak of legality to Norman land-grabbing when it suited their political purposes.

Some of the ground covered by the book may be familiar to history buffs: from the high-stakes conquest of England to the fighting qualities that Normans brought to the near-miraculous triumph of the First Crusade. But by telling the story from their perspective and following them wherever they went--from Italy to the Balkans and Asia Minor, from England into Wales, Scotland and Ireland and from southern France into Iberia--Mr Roach gives a powerful account of how prowess in combat, shrewd alliance-building, low cunning and sheer chutzpah let them punch above their numerical weight.

It is a pity that the narrative sometimes drags as he tracks the exploits of so many Williams, Roberts, Rogers and Henrys (noble Norman families ran a bit short on names). Extraordinary characters such as Roger II of Sicily could have been better dramatised with more direct quotation from the lively primary texts. For instance, in her "Alexiad", Anna Komnene, daughter of the Byzantine emperor Alexios Komnenos, is both fascinated and repulsed by Bohemond, the future Prince of Antioch: he is "perfectly proportioned" but a "supreme mischief-maker". The result is an indelible picture of the warrior-politician.

Mr Roach has diligently mined the sources, but rather fussily deplores their bias and exaggeration. A flashier historian would have had no such qualms.

Empires of the Normans.

By Levi Roach.” [1]

1. "They stooped to conquer; The Normans." The Economist, 16 July 2022, p. 81(US).

 

Gamtinės dujos ir Europos pramonė

„Basfingas visoje savo šlovėje

 

    Ar „Deutschland AG“ gali susidoroti su Rusijos dujų šoku?

 

    1763 m. Frydricho Didžiojo įkurta įmonė „Königliche Porzellan-Manufaktur“ (KPM), gamindama aukščiausios klasės porcelianą, vis dar naudoja tradicinius metodus. Kaip ir anksčiau, KPM vazos ir puodeliai krosnyse pučiami šiluma: iš pradžių 1000°C, paskui 1400°C. Vargu ar pažangiausias Vokietijos gamybos pranašumas, bet simbolinis, KPM turtas, kaip ir visos Vokietijos pramonės, priklauso nuo pigių gamtinių dujų prieinamumo. Jo keturios orkaitės per metus sunaudoja beveik tiek pat, kiek 100 vienkiemių.

 

    Tie turtai dabar atrodo pavojuje. Pramonei sunaudojama 37 % Vokietijos dujų suvartojimo, ty trečdaliu daugiau, nei ES vidurkis, neskaičiuojant dujomis kūrenamos elektros energijos, kurią ji gauna iš tinklo.

 

    Dar visai neseniai Vokietija daugiau, nei pusę savo dujų importuodavo iš Rusijos. Kaip nutinka kiekvieną vasarą, liepos 11 d. pagrindinis vamzdis „Nord Stream 1“ buvo uždarytas techninei priežiūrai. Jis gali iš dalies likti neaktyvus po planuojamos pakartotinio paleidimo datos liepos 21 d. Rusijos lyderis Vladimiras Putinas grasina palikti badauti be dujų Europą, kaip bausmę už Vakarų sankcijas. Daugelis ES šalių yra pažeidžiamos. Tačiau Vokietija turi daugiausia, ką prarasti.

 

    Likus vos mėnesiams iki žiemos padidėjusio šildymo poreikio, Vokietija ruošiasi visiems atvejams. Mažesnės įmonės, tokios kaip KPM, dirba viršvalandžius, kad užpildytų sandėlius, kad turėtų ką parduoti, jei išjungtos dujos. Milžinai, tokie, kaip BASF, didžiausia pasaulyje chemijos įmonė, parengė sudėtingus nenumatytų atvejų planus. Vyriausybė stumia įstatymus, leidžiančius lengviau skleisti skausmą dėl padidėjusių dujų kainų ir gelbėti pažeidžiamus dujų platintojus. Reguliavimo institucijos vertina, kurios įmonės gali prarasti prieigą prie dujų, nesujaukdamos tiekimo grandinių. Vartotojai renka malkas ir elektrinius šildytuvus, kurie kai kuriose Vokietijos dalyse yra išparduoti.

 

    Pasisekus švelniai žiemai ir nebeatsiradus tiekimo sutrikimų, kaip, pavyzdžiui, neseniai įvykusio gaisro suskystintų gamtinių dujų (SGD) gamykloje Teksase, Vokietija šiais metais turėtų išvengti normavimo. Rusijos dujos jau sumažėjo iki 35% viso importo.

 

    Sunkiau išsprendžiama ilgalaikė problema: kaip pritaikyti šalies pramonę ateičiai be pigių rusiškų tiekimų, nuo kurių ES nori atsipratinti.

 

    Vokietija padarė beveik viską, ką galėjo, kad patektų į šį marinatą. Bijodama kito Černobylio ar Fukušimos, ji stabdo savo branduolinius reaktorius. Jis tuo pat metu išjungė anglį deginančias elektrines, kad sulėtintų visuotinį atšilimą. Politinis aplaidumas jai kainavo ankstyvą pirmavimą atsinaujinančios energijos srityje. Ir visą tą laiką šalies politiniai ir verslo lyderiai propagavo gamtines dujas, kaip „tilto“ energijos formą, kurios reikia, norint palaipsniui atsisakyti dujų ir pereiti prie vėjo, saulės ir kitų ekologiškesnių šaltinių.

 

    Įprastu korporatyviniu būdu didelės Vokietijos partijos, pramonės didvyriai ir profesinės sąjungos kartu nusprendė, kad pigios rusiškos dujos taip pat yra puiki pramonės politika, pažymi Rüdiger Bachmann iš Notre Dame universiteto. Tai leido tokiems titanams, kaip BASF gaminti pagrindines chemines medžiagas, tokias, kaip acetilenas ir amoniakas, o tai savo ruožtu pakurstė Mittelstand gamybos jėgaines; pramonė vis dar sudaro 27 % Vokietijos BVP, o Didžiojoje Britanijoje ir Prancūzijoje – tik apie 17 %.

 

    Tačiau tai pavertė ekonomiką dujų siurbėja. Pavyzdinė BASF gamykla Liudvigshafene, didžiausia vienintelė Vokietijos dujų vartotoja, praėjusiais metais įkvėpė 37 teravatvalandes – vėl perpus mažiau, nei visa Danija. Bendrovės vadovas Martinas Brudermülleris balandį perspėjo, kad „Rusijos dujų tiekimas buvo mūsų pramonės konkurencingumo pagrindas“. Jei jie išnyktų per naktį, tai galėtų sukelti „sunkiausią ekonominę krizę nuo Antrojo pasaulinio karo pabaigos“.

 

    Norėdami pajusti, kaip viskas gali klostytis, pradėkite nuo Liudvigshafeno. Nors įrenginys primena gamyklų aglomeraciją, iš tikrųjų yra labai optimizuotas Verbundas (kombainas), kurį kartu laiko beveik 2850 km vamzdžių. Jei dujų slėgis tame tinkle nukrenta žemiau pusės normalaus lygio, nieko negalima padaryti, išskyrus jį išjungti. Poveikis greitai apimtų ekonomiką. Dauguma gamintojų naudoja Ludwigshafen cheminę medžiagą: trąšoms reikia amoniako; dantų pastoje ir kramtomojoje gumoje yra metanolio; sauskelnėse naudojami polimerai; automobiliai, žinomiausias Vokietijos eksportas, yra mėgintuvėliai ant ratų. Kitur plieno gamintojai ir kiti metalo kalėjai, antri pagal dydį pramoniniai dujų naudotojai Vokietijoje po chemijos įmonių, sustos. Kapitalas būtų sunaikintas: kai plienui cinkuoti naudojamas išlydytas cinkas sustings didžiulėse talpyklose, jį vėl ištirpti būtų per brangu. Tas pats pasakytina ir apie stiklo lydymo įrenginius.

 

    Taigi, Vokietijos pramonė turi mažai galimybių sutaupyti daugiau dujų, nepatiriant rimtos žalos. Pramonės įmonės gali sau leisti per metus sumažinti naudojimą 8%, o chemijos sektoriuje – 4%, apskaičiavo Vokietijos energetikos ir vandens pramonės asociacija, lobistų grupė. Jei yra priversti mažinti daug daugiau, tai labai sulėtintų Vokietijos ekonomiką. Bundesbankas, šalies centrinis bankas, numato skausmingą BVP susitraukimą dujų normavimo atveju: 2% ketvirtąjį ketvirtį, palyginti su nenormavimo scenarijumi, ir daugiau, nei 8% pirmąjį 2023 m.

 

    Naujoji Vokietijos vyriausybė desperatiškai siekia išvengti šio scenarijaus. Vokietijos ekonomikos ir klimato ministro Roberto Habecko žodžiais, ji padarys „viską, ko reikia“, kad šalies energijos rinka nesugriūtų. Kai kurios jo idėjos yra populiarios, bet neproduktyvios – paskolos ir subsidijos, jau skiriamos įmonėms, kenčiančioms nuo didelių energijos sąnaudų, gali paskatinti vartojimą. Nors anglies jėgainės taip pat gamina centralizuotą šildymą, jas suaktyvinti, priešinantis klimatui palankesnei, bet jo Žaliųjų partijos niekinamai branduolinei energijai, atrodo, aplinkai absurdiška.

 

    Atsižvelgdamas į blogiausius dalykus, liepos 5 d. J. Habeckas pristatė parlamentui įstatymų paketą, kuriuo siekiama suteikti jam daugiau priemonių reaguoti. Įstatymas tikriausiai pirmiausia bus panaudotas, siekiant išgelbėti didžiausią Vokietijos dujų platintoją Uniper, tiekiantį dujas šimtams komunalinių paslaugų ir kurios žlugimas gali sukelti bankrotų pakopą. Šiuo metu „Uniper“ gauna tik 40% savo sutartinių rusiškų dujų ir turi padengti neatidėliotinų dujų trūkumą kur kas didesnėmis kainomis. Tyrimų įmonės „Bernstein“ duomenimis, per dieną jis praranda 35 mln. eurų (35 mln. dolerių).

 

    Norėdama paskatinti įmones labiau taupyti dujas, vyriausybėje tikimasi, kad vasaros pabaigoje pradės aukciono mechanizmą. Tai leis įmonėms siūlyti, kiek jos nori apriboti dujų naudojimą ir kokia kaina. Kitos lobistų grupės, Vokietijos prekybos ir pramonės rūmų asociacijos, atlikta apklausa parodė, kad tai gali sumažinti paklausą maždaug 3 % – tai nėra daug, bet greitai ir naudinga.

 

    Jei žiemą dujų vis dar trūks, J. Habeckas paskelbs trečiąjį trijų pakopų ekstremalių situacijų plano etapą. Tada Federalinė tinklų agentūra nuspręs, kurios įmonės turi sumažinti dujų suvartojimą ir kiek. Kad priimtų pagrįstą sprendimą, reguliavimo institucija surinko duomenis iš 2500 didelių įmonių ir pateikia juos kompiuteriniam modeliui. Griežtų taisyklių nebus, tačiau tikėtini kriterijai apima tai, ar, sumažinus dujas, kapitalas sunaikinamas ir kokia svarbi yra įmonės produkcija tiekimo grandinei. BASF tikriausiai gautų bent 50 % įprastos pasiūlos; kaip prabangos prekių gamintojai, KPM kuriam laikui gali tekti uždaryti duris.

 

    Sinoptikai nesutaria dėl normavimo galimybių. Vokietijos ekonomikos tyrėjų grupės atlikta analizė rodo, kad 2023 m. pradžioje pasiūlos ir paklausos neatitikimas yra vienas iš penkių. Dėl švelnaus pavasario, daugiau SGD ir šiek tiek sumažėjusios paklausos dujų talpyklos prisipildė greičiau, nei tikėtasi. Iki liepos 12 d. jos pasiekė beveik 65 % pajėgumo, o iki lapkričio mėnesio – vyriausybės tikslo – galėjo pasiekti 90 %, net jei „Nord Stream 1“ ir toliau bus uždaryta. Kiti mažiau sangviniški. Dauguma naujausių Federalinės tinklų agentūros scenarijų numato, kad dujos visiškai arba beveik baigsis iki 2023 m.

 

    Per ateinančius kelis mėnesius vyriausybė ieškos vidurio tarp kliudančio Vokietijos verslo ir namų ūkių, kuriems ES netaikomas joks normavimas, pykčio didinimo. Užuot leidę komunalinėms paslaugoms didinti kainas, tikėtina, kad bus įvestas tam tikras šalies mastu taikomas mokestis, kad skleistų skausmą.

 

    Ilgainiui Vokietijos pramonė turi atsikratyti to, ką Claudia Kemfert iš Vokietijos Ekonominių tyrimų instituto, ekspertų grupės, vadina dujomis varoma „konkurencingumo iliuzija“. Tai reiškia, kad reikia dvigubai padidinti atsinaujinančių energijos šaltinių ir technologijų, kuriomis atsisakoma dujų, skaičių. Nors Vokietijos pramonės atstovai nemėgsta kalbėti apie normavimą, jie mėgsta puikuotis investicijomis į alternatyvas. BASF nusipirko dalį didžiausio pasaulyje vėjo jėgainių parko prie Nyderlandų krantų, kad pakeistų dujas, naudojančias garo krekingo įrenginius, kuriuose angliavandeniliai suskaidomi į mažesnes molekules. Stiklo pramonė žada statyti hibridinius lydymo aparatus, kurie būtų šildomi elektros, dujų ir vieną dieną žaliojo vandenilio mišiniu. Plieno gamintojai taip pat mėgsta vandenilį, įskaitant kaip žaliavą.

 

    Paprasčiausias dujų pakeitimas nepadės. Vokietijos pramoninis tinklas turės bent šiek tiek atsisieti, atsisakyti daugiausiai energijos sunaudojančių dalių ir sutelkti dėmesį į ekologiškas inovacijas. Užuot gaminusi tas pačias pagrindines chemines medžiagas, naudodama atsinaujinančią energiją, BASF galėtų pereiti nuo, pavyzdžiui, trąšų pardavimo, prie tręšimo paslaugų teikimo, padėdamas ūkininkams efektyviau naudoti mažiau cheminių medžiagų. Tokiems dalykams reikia sumanaus skaitmeninimo ir duomenų, šiuo metu tai nėra vokiška stiprybė. Tačiau tai būtų naudinga BASF – ir Vokietijos – stiprybėms kuriant „Verbund“. [1]

 

Kaip galvojate, ar ilgai dar kancleris Scholzas ir ministras Habeckas išliks Vokietijos valdžioje? 

1. "The high cost of low pressure; Natural gas and European industry." The Economist, 16 July 2022, p. 66(US).