„Pelių DNR cheminių žymenų pokyčiai sumažina geno aktyvumą be genomo pjūvių.
Remiantis tyrimu su pelėmis, alternatyva genomo redagavimui gali sumažinti geno, turinčio įtakos cholesterolio kiekiui, aktyvumą, nekeičiant DNR sekos – ir tai daroma ilgą laiką.
Mokslininkai šį efektą pasiekė, pakeitę kiekvieno gyvūno „epigenomą“, kurio vienas bruožas yra cheminių žymenų, susietų su DNR ir turinčių įtakos genų veiklai, rinkinys. Po gydymo tikslinio geno aktyvumas sumažėjo ir išliko žemas 11 mėnesių, per kuriuos buvo tiriamos pelės.
2023 m. patvirtinus pirmąją genomo redagavimo terapiją, kuri remiasi CRISPR-Cas9 redagavimo sistema, buvo sukurta nauja medicinos forma, apimanti tikslinius DNR sekų pakeitimus. Tačiau naujos išvados, paskelbtos vasario 28 d. žurnale Nature, patvirtina, kad reikia redaguoti epigenomą tam tikroms ligoms gydyti, taip išvengiant tam tikros rizikos, kylančios dėl DNR grandinių laužymo ir negrįžtamo pakeitimo.
„Tai tik eros, kai reikia atsikratyti manipuliacijų su DNR, pradžia“, – sako Kalifornijos universiteto Deiviso epigenetikė Henriette O’Geen. "Tai gali pakeisti genų, susijusių su liga, ekspresiją ir, galbūt, išgydyti, nekeičiant DNR."
Pažymėkite šį geną
Vystymosi metu ląstelės įgyja naują tapatybę, cheminių žymenų modelis jų DNR dažnai keičiasi. Dėl šių epigenetinių pakitimų ląstelė gali elgtis kaip, pavyzdžiui, kepenų ląstelė, o ne smegenų ląstelė.
Ar šis vienkartinis „epigenetinis“ gydymas galėtų kontroliuoti cholesterolio kiekį?
Po daugiau, nei dešimtmetį, trukusių, pastangų mokslininkai sugalvojo, kaip modifikuoti genomo redagavimo įrankius, kad būtų pakoreguoti kai kurie epigenetiniai ženklai. Tai leidžia prie DNR tiksliose vietose pridėti cheminės žymos, vadinamos metilo grupe, tipą, pavyzdžiui, norint išjungti geną arba pašalinti metilo grupes iš genomo vietos, kad genas būtų įjungtas.
Epigenetinio redagavimo taikymas klinikoje iš pradžių buvo neaiškus, sako epigenetikė Marianne Rots iš Groningeno universiteto medicinos centro Nyderlanduose. Tyrėjai buvo susirūpinę dėl to, koks konkretus ar veiksmingas bus šis metodas, ir kiek ilgai truks jo poveikis.
Pirštas ant genomo
Norėdami išspręsti šiuos klausimus, Angelo Lombardo, Milano (Italija) mokslinio instituto San Raffaele genų terapijos tyrinėtojas, ir jo kolegos naudojo molekules, vadinamas cinko piršto baltymais, kurios, panašiai kaip CRISPR-Cas9 sistema, gali būti suprojektuotos taip, kad prisijungtų prie specifinės sekos genome. Komanda sukūrė cinko piršto baltymą, kuris galėtų prisijungti prie PCSK9 geno, kuris yra kelių esamų aukšto cholesterolio kiekio gydymo būdų taikinys. Tada autoriai suliejo savo cinko pirštų baltymus su trijų baltymų, susijusių su metilo grupių prijungimu prie DNR, gabalėliais.
Tas fragmentų kokteilis buvo paimtas iš baltymų, veikiančių embriono vystymosi metu, rinkinio, pridedant metilo grupių, siekiant užtikrinti, kad genome slypinčios virusų sekos – praeities infekcijų reliktai – būtų nutildytos ir tokios išliktų visą gyvenimą. Lombardo teigimu, tikimasi, kad ilgalaikis šio natūralaus epigenetinio redagavimo poveikis bus perkeltas į geną, susietą su cinko piršto baltymu, kurį sukūrė autoriai.
Dirbdama su pelėmis, komanda naudojo šią sistemą Pcsk9 genui redaguoti. Gyvūnų cholesterolio kiekis sumažėjo per mėnesį po gydymo. Jų PCSK9 baltymo lygis taip pat sumažėjo ir išliko žemas 330 dienų, kurias tyrėjai juos stebėjo. Poveikis gali trukti ilgiau, nei metus, sako O'Geenas, atsižvelgiant į tai, kad eksperimento pabaigoje graužikų PSCK9 lygis nerodė jokių atsigavimo ženklų.
Skubėjimas į epigenetiką
Rezultatai papildys jau augantį jaudulį dėl epigenetinio redagavimo. Daugiau, nei dešimt kompanijų yra orientuotos į epigenetinio redagavimo terapijų kūrimą, sako Rots. Kai kurios pranešė apie ilgalaikį poveikį beždžionėms, tačiau dar nepaskelbė savo išvadų recenzuojamuose žurnaluose.
Omega Therapeutics, Kembridže, Masačusetso valstijoje, atlieka klinikinį epigenetinio redaktoriaus tyrimą, kuris nutildo MYC – geną, kuris yra pernelyg aktyvus, sergant daugeliu vėžio formų ir kurį sunku pasiekti, naudojant įprastus vaistus. „Įdomu matyti, kaip viskas sprogo“, – sako Rotsas." [1]
1. Nature 627, 14-15 (2024) By Heidi Ledford
Komentarų nėra:
Rašyti komentarą