Alzheimerio ligos gydymo proveržis, pagaliau

 "JAV Maisto ir vaistų administracija pirmadienį suteikė vilties milijonams amerikiečių, kenčiančių nuo Alzheimerio ligos, patvirtindama Biogeno adukanumabą - pirmąjį gydymą, kuris sulėtino kognityvinį nuosmukį. 

Plojimai laikinai einančiai pareigas komisarei Janet Woodcock už tai, kad priešinosi visuomenės sveikatos kairiųjų, kurie agitavo prieš patvirtinimą, spaudimui.

 Adukanumabo sunkus kelias link patvirtinimo rodo vaistų kūrimo iššūkius. Klinikinių tyrimų metu per kelis dešimtmečius nepavyko šimtai eksperimentinių Alzheimerio gydymo būdų. Nors kai kurie patvirtinti vaistai gali laikinai sušvelninti elgesio ir kognityvinius simptomus, nė vienas iš jų iki adukanumabo neturėjo įtakos ligos progresavimui. 

Viena iš priežasčių, kodėl proveržis atrodė esąs nepagaunamas, yra ta, kad mokslininkai tiksliai nesuvokė, kas sukelia Alzheimerio ligą. Jo skiriamasis požymis yra amiloido apnašų ir tau sankaupų susidarymas smegenyse, kuris paprastai prasideda ilgą laiką iki tol, kol žmonėms pasireiškia simptomai. Kai kurie mokslininkai mano, kad amiloido pašalinimas gali sulėtinti ligos progresavimą. 

 Čia pasirodo adukanumabas, kuris yra monokloninis antikūnas, klonuotas iš vyresnio amžiaus žmonių, kurių kognityvinis nuosmukis buvo neįprastai lėtas. Jis veikia, išvalant amiloidą. 

Didelė vaisto dozė vėlyvame etape pašalino 71% amiloido kaupimosi po 18 mėnesių. 

Dar daugiau nei dvi dešimtys eksperimentinių vaistų, skirtų amiloidui, neparodė naudos. Prieš dvejus metus adukanumabas atrodė dar viena nesėkmė, kai dviejų 3 fazės klinikinių tyrimų, kuriuose dalyvavo maždaug 3 200 dalyvių, vidurio taško „beprasmiškumo analizė“, akivaizdžiai neparodė jokios naudos. Biogenas sustabdė bandymus, ir tik po kelių mėnesių atlikdamas post-hoc analizę sužinojo, kad nutraukimas buvo ankstyvas. Vieno tyrimo metu pacientai, vartojantys didelę vaisto dozę, parodė reikšmingą naudą. Jie parodė, kad jų atmintis sumažėjo 28% mažiau nei placebo grupėje, o nauda buvo didesnė, atliekant kasdienes užduotis, pavyzdžiui, valgant. Pacientai, kurie kito tyrimo metu vartojo didelę dozę, reikšmingos naudos neparodė. Biogenas mano, kad taip yra todėl, kad jie gavo vaistą mažiau laiko. 

Po to, kai analizavo duomenis su „Biogen“, FDA rezultatus apibūdino kaip „išskirtinai įtikinančius“. Išorinė patarėjų grupė nesutiko, tačiau nė vienas iš jos narių aktyviai negydė Alzheimerio liga sergančių pacientų. Ekspertų grupė surašė kritiką „Biogen“ už duomenų masažą. Kairiosios grupės užsipuolė FDA už bendradarbiavimą su „Biogen“. Jie tvirtino, kad FDA sumažintų savo standartus ir pakenktų objektyvumui, jei ji patvirtintų vaistą. Tačiau dėl vaistų gamintojų ir FDA bendradarbiavimo amerikiečiai turi tris veiksmingas Covid-19 vakcinas. 

Kalbant apie skundus dėl nepakankamų įrodymų, kongresas 1997 m. iš dalies pakeitė federalinį įstatymą, leidžiantį FDA patvirtinti naujus vaistus, remiantis vienu tyrimu, kad paspartintų sunkiai gydomų ligų proveržius. FDA tinkamai pasinaudojo savo nuožiūra, o Biogenas planuoja atlikti papildomus tyrimus po vaistų patvirtinimo. Kritikai taip pat teigė, kad adukanumabo nauda yra nedidelė, tačiau tai jie tegul pasakoja pacientams ir jų globėjams. 

Auganti mokslo pažanga dažnai skatina vaistų kūrimą. Adukanumabas nepadės visiems pacientams, tačiau jis gali atidėti ligos progresavimą, kol tęsiami potencialiai efektyvesnio gydymo tyrimai. Daugiau nei 70 yra klinikiniame etape. Panašu, kad tikrasis kairiųjų prieštaravimas yra prieš didelę kainą, daugiau, nei dėl efektyvumo. 

Nauji kraujo tyrimai gali nustatyti ligą nepraėjus keleriems metams iki kognityvinio nuosmukio požymių, todėl potencialus pacientų skaičius netrukus gali išsiplėsti. Apskaičiuota, kad Alzheimerio liga JAV kainuoja 277 mlrd. dolerių per metus, o ankstyvas gydymas bus labai svarbus sulėtinant progresavimą. FDA pritarimas suteikia labai reikalingą patikinimą JAV vaistų gamintojams, kad FDA nepasiduos politiniam spaudimui ir neleis biotechnologijų proveržiams nueiti veltui“. [1]

1. An Alzheimer's Breakthrough, At Last
Wall Street Journal, Eastern edition; New York, N.Y. [New York, N.Y]08 June 2021: A.16.

An Alzheimer's Breakthrough, At Last

"The Food and Drug Administration gave hope to millions of Americans suffering from Alzheimer's disease on Monday by approving Biogen's aducanumab, the first treatment shown to slow cognitive decline. Credit to Acting Commissioner Janet Woodcock for resisting pressure from the public-health left who campaigned against the drug.

Aducanumab's twisted path to approval illustrates the challenges of drug development. Hundreds of experimental Alzheimer's treatments have failed in clinical trials over decades. While some approved drugs can temporarily mitigate behavioral and cognitive symptoms, none before aducanumab had shown an impact on disease progression.

One reason a breakthrough has proven elusive is that researchers haven't figured out exactly what causes Alzheimer's. Its hallmark is an accretion of amyloid plaque and tau tangles in the brain, which usually begins long before people show symptoms. Some scientists believe that removing amyloid could slow disease progression.

Enter aducanumab, which is a monoclonal antibody cloned from older people who showed unusually slow cognitive decline. It works by clearing amyloid. A high dose of the drug in a late-stage trial removed 71% of the amyloid buildup after 18 months.

Yet more than two dozen experimental drugs targeting amyloid have failed to show benefits. Two years ago, aducanumab looked to be another failure after a midpoint "futility analysis" of two Phase 3 clinical trials with some 3,200 participants apparently showed no benefit.

Biogen halted the trials, only to discover months later in a post-hoc analysis that the termination was premature. In one trial, patients receiving a high dose of the drug demonstrated significant benefits. They showed 28% less memory decline than the placebo group, and benefits were greater for everyday tasks like making meals.

Patients receiving the high dose in the other trial didn't show a significant benefit. Biogen believed this was because they got the drug for less time. After working with Biogen to analyze the data, the FDA described the results as "exceptionally persuasive." An outside advisory panel disagreed, but none of its members actively treated Alzheimer's patients.

The panel lambasted Biogen for massaging the data. Groups on the left attacked the FDA for collaborating with Biogen. They claimed the FDA would be lowering its standards and compromising its objectivity if it approved the drug. But collaboration between drug makers and FDA is why Americans have three effective Covid-19 vaccines.

As for complaints about insufficient evidence, Congress amended federal law in 1997 to let the FDA approve novel drugs based on a single study in order to accelerate breakthroughs for hard-to-treat diseases. The FDA has appropriately exercised its discretion, and Biogen plans to conduct additional studies following drug approval.

Critics also argued that aducanumab's benefits are modest, but tell that to patients and their caregivers. Incremental progress often drives drug development. Aducanumab won't help all patients, but it could delay disease progression as research continues on potentially more effective treatments. More than 70 are in the clinical pipeline.

The real progressive objection seems to be cost more than effectiveness. New blood tests can identify the disease years before signs of cognitive decline, so the potential patient pool may soon expand. But Alzheimer's costs the U.S. an estimated $277 billion a year, and early treatment will be crucial to slowing progression.

The FDA's approval offers much-needed reassurance to U.S. drug makers that it won't bow to political pressure and let biotech breakthroughs go to waste." [1]

1. An Alzheimer's Breakthrough, At Last
Wall Street Journal, Eastern edition; New York, N.Y. [New York, N.Y]08 June 2021: A.16.

JAV sveikatos reguliuotojai FDA remia Alzheimerio naujoviškus vaistus, nepaisydami patariamosios grupės abejonių

„JAV sveikatos priežiūros institucijos patvirtino pirmąjį naują Alzheimerio ligos vaistą per beveik du dešimtmečius, atmesdamos abejones dėl terapijos veiksmingumo. 

Pirmadienį patvirtinta terapija, kurios molekulinis pavadinimas yra adukanumabas ir kuri bus parduodama, kaip „Aduhelm“, po milijardų dolerių investicijų pažymėjo naują erą Alzheimerio ligos tyrimuose. „Maker Biogen Inc.“ sukūrė terapiją, kad atliktų tai, ko negali anksčiau patvirtinti Alzheimerio ligos vaistai: sulėtinti atmintį grobiančios ligos žygį. 

JAV maisto ir vaistų administracija, paaiškindama savo sprendimą, teigė, kad moksliniai duomenys rodo, kad Aduhelm sumažina smegenyse esančią lipnią medžiagą, vadinamą amiloidu, kuri yra susijusi su Alzheimerio liga, ir, greičiausiai, bus naudinga pacientams. Atsižvelgiant į tai, kad trūksta gerų gydymo galimybių, šių vaistų pardavimas teikia vilties milijonams žmonių, susijusių su Alzheimerio liga ir jų globėjams. Vis dėlto Aduhelmo poveikis gali būti ribotas. Gydytojai, sakę, kad vaistus skirs atsargiai, tai nepadės visiems pacientams, ypač tiems, kurie serga labiau pažengusia liga. Kai kuriems pacientams, turintiems teisę gydytis, gali tekti sumokėti 10 000 dolerių ar daugiau per metus iš savo kišenės, apskaičiavo sveikatos draudikas Cigna Corp. Be to, kai kurie gydytojai teigė, kad įrodymai, patvirtinantys vaisto veiksmingumą, yra riboti. 

Agentūros sušaukta nepriklausoma ekspertų grupė atmetė pritarimą šiam vaistui, sakydama, kad „Biogen“ turėtų atlikti dar vieną didelį tyrimą, kad įrodytų vaisto naudą dar prieš jo patvirtinimą. „Šiuo metu nėra įtikinamų įrodymų, patvirtinančių adukanumabo veiksmingumą“, - kovo mėnesį Amerikos medicinos asociacijos leidinyje parašė trys FDA nepriklausomi ekspertai. Vis dėlto šis vaistas yra potencialus populiariausias „Biogen“vaistų rinkinyje. Biotechnologijų kompanija, kuri susiduria su mažėjančiais pardavimais ir prarandama patentuota apsauga daugiausiai parduodamam vaistui „Tecfidera“, piliulei nuo išsėtinės sklerozės, yra kritinis metas. „Biogen“ teigė tikintis, kad adukanumabo pardavimai šiais metais bus kuklūs, o vėliau augs. Analitikai, iš„FactSet“ projekto  2021 m. sudarė 62,7 mln. dolerių, 2022 m. - 603,2 mln. dolerių ir 2023 m. - 1,6 mlrd. dolerių pardavimų prognozes. 

„Biogen“ akcijos pirmadienį išaugo 38%, o rinkos vertė padidėjo 16,5 mlrd. dolerių. „Nasdaq“ biotechnologijų indeksas pakilo 3,6%, tai yra geriausia diena nuo 2020 m. lapkričio 4 d.

 „Ši istorinė akimirka yra daugiau nei dešimtmetį trukusių novatoriškų tyrimų sudėtingoje Alzheimerio ligos srityje kulminacija“, - sakė „Biogen“ vadovas Michelis Vounatsosas. "Kartu su sveikatos priežiūros bendruomene esame pasirengę pristatyti šį naują vaistą pacientams ir pradėti spręsti šią didėjančią pasaulinę sveikatos krizę". „Biogen“ naujai patvirtintą vaistą įkainojo brangiau, nei tikėjosi analitikai. 

Bendrovė teigė, kad kiekvienam pacientui ims apie 56 000 dolerių per metus. 

Ne pelno siekiančių tyrimų ir patariamųjų grupių klinikinės ir ekonominės apžvalgos instituto išankstinė analizė teigė, kad vaistas gali būti ekonomiškai naudingas, kai pacientui kaina yra nuo 2500 iki 8300 dolerių per metus. 

Alzheimerio liga yra progresuojanti degeneracinė liga, lėtai atimanti žmonėms atmintį ir gebėjimą rūpintis savimi. 

Maždaug šeši milijonai žmonių serga Alzheimerio liga JAV. Remiantis „Cigna“ skaičiavimais, net 1,4 milijono žmonių gali vartoti Aduhelm. Federalinių ligų kontrolės ir prevencijos centrų duomenimis, 2019 m. JAV mirė 121 499 žmonės nuo Alzheimerio ligos, ty 54% daugiau, nei prieš dešimtmetį. Atsižvelgus į amžiaus ir gyventojų skaičiaus augimą, mirčių vienam gyventojui per šį laikotarpį išaugo 23%. 

Nepaisant didelių pastangų ir investicijų, mokslininkai prastai sekėsi rasti vaistų, kurie gydytų Alzheimerio ligą. Testuose žlugo vieno po kito vaisto viltys, kai tikslas buvo sulėtinti ligos progresavimą. FDA paskutinį kartą patvirtino naują Alzheimerio vaistą 2003 m. Patvirtinti gydymo būdai, įskaitant vaistus „Namenda“ ir „Aricept“, gali padėti laikinai sumažinti simptomus, tačiau, pasak reguliavimo institucijų, nekeičia pagrindinės ligos eigos. 

FDA suteikė Aduhelmui pagreitintą patvirtinimą - mechanizmą, leidžiantį pacientams gauti vaistus greičiau, nei agentūra padarytų įprastine tvarka. FDA teigė, kad „Biogen“ turės atlikti tyrimą po patvirtinimo, kad patvirtintų vaisto naudą, ir agentūra teigė, kad ji gali imtis priemonių pašalinti jį iš rinkos, jei vaistas neveiks taip, kaip numatyta. 

Biogenas sukūrė „Aduhelm“ žmonėms, turintiems lengvų kognityvinių sutrikimų ar silpnaprotystės atvejų, kurių smegenyse yra sukaupta beta amiloido, kuris, daugelio tyrėjų manymu, daugeliui pacientų vaidina svarbų vaidmenį Alzheimerio liga. "Klinikiniai Aduhelmo tyrimai pirmieji parodė, kad sumažėjus šioms amiloido plokštelėms - skiriamajam požymiui Alzheimerio liga sergančių pacientų smegenyse - tikimasi, kad sumažės šios pražūtingos demencijos formos klinikinis nuosmukis" - sakė Patrizia Cavazzoni, vadovaujanti FDA skyriui, kuris reguliuoja vaistus. 

„Biogen“ susiduria su kliūtimis gauti šį vaistą visiems juo besidomintiems pacientams, sakė Richardas Isaacsonas, Weill Cornell medicinos ir Niujorko – Presbiteriono ligoninės Alzheimerio prevencijos klinikos direktorius, kuris yra apmokamas įmonės konsultantas. Skirtingai nei kiti Alzheimerio ligos vaistai, tiekiami tabletėmis, Aduhelmui reikalingos kas mėnesį infuzijos klinikoje. 

Pacientus reikės stebėti, kad apsisaugotų nuo mažų smegenų kraujavimų - galimo šalutinio poveikio, sakė dr. Isaacsonas. Klinikinių tyrimų metu, remiantis FDA duomenimis, 41% Aduhelmu gydytų pacientų nustatė šalutinį poveikį, dėl kurio smegenyse buvo kraujosruvų ar skysčių kaupimosi. Daugumai pacientų jokių šalutinio poveikio simptomų nebuvo. 

Vaistas taip pat susiduria su kai kurių gydytojų skepticizmu dėl jo patvirtinimo kelio. 2019 m. „Biogen“ sustabdė du šio vaisto tyrimus nustatęs, kad greičiausiai jie nebus sėkmingi, tik peržiūrėję papildomus duomenis, pakeitė kursą. Bendrovė teigė, kad sieks patvirtinimo, remdamasi tais nutrauktais tyrimais. Viename iš dviejų tyrimų pacientų, vartojusių Aduhelm, pažinimo sutrikimas sumažėjo 22%, palyginti su pacientais, vartojusiais placebus. Antrame tyrime vaistas neparodė naudos, tačiau išsamus rezultatų išskaidymas parodė, kad vaistas buvo veiksmingas, vartojant didžiausią dozę ilgą laiką, sakė Biogenas. 

Kai kurie FDA pareigūnai, atrodo, sutiko su Biogeno analize ir pateikė išorės komisijos posėdyje teigiamą medicininę šio vaisto apžvalgą. Agentūros statistikos ekspertas pateikė prastesnę apžvalgą, nurodydamas prieštaringus tyrimų duomenis. Dr. Cavazzoni sakė, kad FDA nusprendė patvirtinti vaistą dėl didelio Alzheimerio ligos gydymo poreikio ir lūkesčio, kad vaisto gebėjimas sumažinti amiloidą sumažins kognityvinį nuosmukį"[1]. 

Landsbergių ir jų pakalikų išvogtoje Lietuvoje nesukūrėme ekonomikos, kad galėtume pirkti tokius brangius vaistus. Ką šiandien būtų galima nuveikti Lietuvoje? 

"WSJ: kokių prevencinių priemonių žmonės gali imtis? 

 A: Dieta. Žmonės, besilaikantys vegetariškos ar Viduržemio jūros dietos, turi švaresnes nuo Alzheimerio ligos patologijos smegenis, nei tie, kurie valgo dietą, kurioje gausu sočiųjų riebalų. Kraujagyslių rizikos mažinimas, kraujospūdžio, cholesterolio, diabeto, svorio kontrolė - įrodyta, kad visa tai sumažina jūsų demencijos išsivystymo riziką. 

Būkite psichiškai ir socialiai aktyvūs. 

Klausos praradimas gali būti vienas iš didžiausių galimai grįžtamųjų Alzheimerio ligos rizikos veiksnių. Tyrimai parodė, kad jei klausą prarandate ilgam laikui, tai sumažina smegenų regionus, esančius labai arti atminties centrų. Taigi klausos aparatai ir reguliarūs klausos tyrimai yra labai svarbūs. 

WSJ: O miegas? 

A: Mes žinome, kad miegas yra tas laikotarpis, kai smegenys sustiprina mūsų imunitetą ir archyvuoja mūsų prisiminimus. Mes žinome, kad miegas yra svarbus, norint pašalinti toksinius baltymus iš smegenų. Visi šie dalykai yra labai svarbūs. Taigi taip, norint sveikos atminties, svarbu gerai pailsėti.“ [2]

 

1. FDA Backs Alzheimer's Drug Over Advisory Panel's Doubts
Walker, Joseph. Wall Street Journal, Eastern edition; New York, N.Y. [New York, N.Y]08 June 2021: A.1.

2. Health & Wellness: How to Lower Alzheimer's Risk --- A top researcher discusses steps you can take and the advances in diagnosis and treatment
Ansberry, Clare. Wall Street Journal, Eastern edition; New York, N.Y. [New York, N.Y]08 June 2021: A.11.

U.S. health regulators FDA Backs Alzheimer's Drug Over Advisory Panel's Doubts

"U.S. health regulators approved the first new Alzheimer's drug in nearly two decades, casting aside doubts about the therapy's effectiveness.

The approval Monday of the therapy, which has the molecular name aducanumab and will be sold as Aduhelm, marked a watershed in Alzheimer's drug research after billions of dollars in investment. Maker Biogen Inc. developed the therapy to do what previously approved Alzheimer's medicines can't: slow the memory-robbing march of the disease.

The U.S. Food and Drug Administration, explaining its decision, said scientific evidence indicated Aduhelm reduces a sticky substance in the brain called amyloid -- which is associated with Alzheimer's -- and is likely to produce a benefit to patients.

The drug's sale offers hope to millions of people dealing with Alzheimer's and their caregivers, given the lack of good options for treatment. Yet Aduhelm's impact might be limited. Doctors who said they will prescribe the drug caution it won't help all patients, particularly those with more advanced disease. Some patients eligible for treatment might face $10,000 or more in annual out-of-pocket costs, health insurer Cigna Corp. estimated.

In addition, some doctors said the evidence supporting the drug's efficacy is limited and recommended against its approval.

An outside panel of independent experts convened by the agency rejected supporting the drug, saying Biogen should conduct another large study to prove the drug's benefit before it was approved.

"There is no persuasive evidence to support approval of aducanumab at this time," wrote three of the FDA's independent experts in the Journal of the American Medical Association in March.

Still, the drug is a potential blockbuster for Biogen. Its approval comes at a critical time for the biotech company, which is coping with declining sales and the loss of patent protection for its biggest-selling drug, Tecfidera, a pill for multiple sclerosis.

Biogen has said it expects aducanumab sales to be modest this year and to grow thereafter. Analysts polled by FactSet project sales of $62.7 million in 2021, $603.2 million in 2022 and $1.6 billion in 2023.

Biogen shares soared 38% Monday, adding $16.5 billion in market value. The Nasdaq Biotechnology Index rose 3.6%, its best day since Nov. 4, 2020.

"This historic moment is the culmination of more than a decade of groundbreaking research in the complex field of Alzheimer's disease," said Biogen Chief Executive Michel Vounatsos. "Together with the healthcare community, we are ready to bring this new medicine to patients and begin to address this growing global health crisis."

Biogen priced the newly approved drug higher than analysts expected. The company said it would charge about $56,000 a year per patient.

A preliminary analysis by the Institute for Clinical and Economic Review, a nonprofit research and advisory group, said the drug could be cost-effective at a per patient price of $2,500 to $8,300 a year.

Alzheimer's is a progressive degenerative disease that slowly robs people of their memory and the ability to care for themselves.

About six million people suffer from Alzheimer's in the U.S. Of those, as many as 1.4 million could be eligible to take Aduhelm, according to estimates by Cigna.

There were 121,499 deaths from Alzheimer's in the U.S. in 2019, up 54% from a decade earlier, according to the federal Centers for Disease Control and Prevention. After accounting for age and population growth, per capita deaths grew 23% over the period.

Despite considerable effort and investment, researchers have struggled to find drugs that prove to treat Alzheimer's. One drug after another aiming to slow the progression of the disease has failed in testing.

The FDA last approved a new Alzheimer's drug in 2003. Approved treatments, including the drugs Namenda and Aricept, can help reduce symptoms temporarily but don't change the underlying course of disease, according to regulators.

The FDA granted Aduhelm an accelerated approval, a mechanism for getting drugs to patients faster than the agency otherwise would. The FDA said Biogen would have to conduct a post-approval study to confirm the drug's benefit, and the agency said it could take steps to remove it from the market if the drug doesn't work as intended.

Biogen developed Aduhelm to treat people with mild cases of cognitive impairment or dementia whose brains have accumulated beta amyloid, which many researchers believe plays a significant role in Alzheimer's for many patients.

"The clinical trials for Aduhelm were the first to show that a reduction in these plaques -- a hallmark finding in the brain of patients with Alzheimer's -- is expected to lead to a reduction in the clinical decline of this devastating form of dementia," said Patrizia Cavazzoni, who heads the FDA division that regulates drugs.

Biogen faces hurdles getting the drug to all the patients interested in it, said Richard Isaacson, director of the Alzheimer's Prevention Clinic at Weill Cornell Medicine and New York-Presbyterian hospital, who is a paid consultant to the company.

Unlike other Alzheimer's drugs delivered in pills, Aduhelm requires monthly infusions at a clinic. Patients will require monitoring with an MRI to guard against small brain bleeds, a potential side effect, Dr. Isaacson said.

In clinical trials, 41% of Aduhelm-treated patients had side effects detected by MRIs in which their brains had hemorrhages or an accumulation of fluid, according to the FDA. Most patients didn't suffer any symptoms from the side effects.

The drug also faces skepticism from some doctors over its path to approval.

In 2019, Biogen halted two studies of the drug after determining that they were unlikely to be successful, only to reverse course after reviewing additional data. The company said it would seek approval based on the discontinued studies.

In one of the two studies, patients taking Aduhelm had a 22% reduction in cognitive decline compared with patients taking placebos. The drug failed to show a benefit in the second study, but a detailed breakdown of the results indicated the drug was effective when given at the highest dose for extended periods, Biogen said.

Some FDA officials appeared to agree with Biogen's analysis, giving a positive medical review of the drug during the outside panel's meeting. The agency's statistical expert gave a more downbeat review, citing conflicting trial data.

Dr. Cavazzoni said the FDA decided to approve the drug due to the strong need for Alzheimer's treatment and an expectation that the drug's ability to reduce amyloid will lessen cognitive decline." [1]

 In Lithuania where the main assets are stolen by Landsbergiai and their minions, we did not create an economy able to buy such expensive medicines. What could be done in Lithuania today?

"WSJ: What are some preventive measures people can take?

A: Diet. People on vegetarian or Mediterranean diets have cleaner brains in regards to Alzheimer's pathology than those who eat a diet rich in saturated fat. Reducing vascular risks, controlling blood pressure, cholesterol, diabetes, weight -- all of those have been shown to reduce your risk for developing dementia. Be mentally and socially active.

Hearing loss may be one of the biggest potentially reversible factors for Alzheimer's risk. Studies have shown that if you have hearing loss for a long period, it causes shrinkage of brain regions that are very close to the memory centers. So hearing aids and regular hearing tests are very important.

WSJ: What about sleep?

A: We know that sleep is when the brain boosts our immunity and archives our memories. We know that sleep is important for clearing toxic proteins from the brain. All those are crucial. So yes, it is important to get a good night's rest for a healthy memory." [2]

1. FDA Backs Alzheimer's Drug Over Advisory Panel's Doubts
Walker, Joseph. Wall Street Journal, Eastern edition; New York, N.Y. [New York, N.Y]08 June 2021: A.1.

2. Health & Wellness: How to Lower Alzheimer's Risk --- A top researcher discusses steps you can take and the advances in diagnosis and treatment
Ansberry, Clare. Wall Street Journal, Eastern edition; New York, N.Y. [New York, N.Y]08 June 2021: A.11.

Paprastas paaiškinimas apie mokesčius šiuolaikiniame pasaulyje

 

 "„ Apple Inc." turi platų pasaulinį mastą. Jos produktai parduodami beveik visur; ji turi dukterines įmones daugelyje šalių. Be to, ji, be abejo, yra nepaprastai pelninga. Bet kur tas uždirbtas pelnas? „Apple“ gamina labai nedaug, daugiausia užsako gamybą kitoms įmonėms, daugiausia Kinijoje. Didžiąją jo pelno dalį sudaro licencijavimo mokesčiai, atspindintys nematerialųjį įmonės turtą - patentus, prekės ženklus ir komercines paslaptis. 

 

O kur yra tas nematerialusis turtas? Ekonominiu požiūriu tai net nėra prasmingas klausimas. Tačiau mokesčių tikslais „Apple“ turi kažkur pranešti apie savo pelną. Šiuo metu tai reiškia, kad iš esmės „Apple“ turi deklaruoti, kur uždirba pinigus - ir, žinoma, tai, ką ji daro, yra tvirtinimas, kad jos pelnas gaunamas dukterinėms įmonėms šalyse, kuriose šiam pelnui taikomi nedideli mokesčių tarifai, visų pirma Airijoje. Tiesą sakant, iki 2014 m. ji nueidavo dar toliau: didelė jos pasaulinio pelno dalis buvo skirta „Apple Sales International“, kuri buvo įregistruota Airijoje, tačiau mokesčių tikslais apskritai nebuvo niekur. Tačiau 2015 m. tam tikras Europos Komisijos spaudimas ir Airijos mokesčių įstatymų pakeitimai paskatino „Apple“ daugelį nematerialiojo turto perleisti savo įprastai dukterinei įmonei Airijoje. 

 

Ar tai buvo didelis sandoris? Ant popieriaus Airijos bendrasis vidaus produktas staiga šoktelėjo 25 procentais, nors niekas realus nepasikeitė - šį fenomeną aš pavadinau „manžeto ekonomika“, kuris prilipo. (Laimei, airiai turi humoro jausmą.) Reikalas tas, kad „Apple“ toli gražu nėra unikali, kai naudojasi savo tarptautiniu statusu, kad išvengtų mokesčių, o Airija toli gražu nėra pati rimčiausia mokesčių rojaus vietelė net Europoje. 

 

Remiantis Tarptautinio valiutos fondo skaičiais, Liuksemburgas, kuriame gyvena maždaug tiek pat gyventojų, kaip ir mažame JAV Vermonte, pritraukė daugiau nei 3 trln. dolerių užsienio įmonių investicijų, maždaug, palyginus, kaip visa JAV. Kas tai per stebuklas? Beveik nėra realių investicijų; Vietoj to, mažytė kunigaikštystė pasiūlė daugeliui įmonių sandorius, pagal kuriuos jos galėjo ten pranešti apie savo pelną, beveik nieko nemokėdamos. 

 

Taigi, ko mes mokomės iš šių istorijų? Pirma, kad dabartinė tarptautinė mokesčių sistema suteikia daug galimybių išvengti pelno mokesčio. Antra, mes sužinome, kad kai tautos bando konkuruoti tarpusavyje mažindamos pelno mokesčio tarifus - vadinamąsias lenktynes ​​iki dugno -, jos tikrai nekovoja dėl to, kas gaus darbo ir našumą didinančių investicijų. Yra labai mažai įrodymų, kad pelno mokesčių mažinimas iš tikrųjų skatina korporacijas statyti gamyklas ir plėsti užimtumą. Ne, jos iš tikrųjų tik kovoja dėl to, kur bus pranešama apie pelną ir todėl apmokestinama. 

 

Mažėjant mokesčių tarifams, mokesčių pajamos vis mažėja. Dar šeštajame dešimtmetyje JAV federaliniai įmonių pelno mokesčiai buvo vidutiniškai apie 3,5 procento B.V.P .; dabar jie vidutiniškai siekia apie 1 proc. Tai yra daugiau nei 500 mlrd. dolerių per metus prarandamų pajamų, kurių pakanka sumokėti už daug infrastruktūros, vaikų priežiūros ir kt. 

 

Tai mus atveda prie šios savaitės G7 šalių susitarimo. Kaip veiktų jų siūlomas 15 procentų minimalus tarifas? Štai kaip apibendrina Gabrielis Zucmanas, kuris, be abejo, padarė daugiau nei bet kas kitas, norėdamas pabrėžti tarptautinio mokesčių vengimo svarbą: „Imkime Vokietijos tarptautinę bendrovę, kuri apskaito pajamas Airijoje, apmokestinamą faktiniu 5 procentų tarifu. Dabar Vokietija surinks papildomą 10 procentų mokestį, kad gautų 15 proc. tarifą - tiek pat ir iš pelno, kurį Vokietijos tarptautinės įmonės užsirašė Bermuduose, Singapūre ir kt.“ Akivaizdu, kad tai nedelsiant sumažintų mokesčių korporacijų, kurių būtų galima išvengti, pelną, perkėlus į mokesčių rojus.

 

 Tai taip pat labai sumažintų paskatas šalims pirmiausia būti mokesčių rojumi. O jei manote, kad korporacijos gali viso to išvengti, tiesiog perkeldamos savo patronuojančias įmones į, tarkime, į Bermudus, didžiosios ekonomikos gali tai apsunkinti. Apibendrinant tai platesniame kontekste, tai, ką mes čia žiūrime, yra bandymo sulaužyti sistemą, kuri yra nukreipta prieš darbuotojus kapitalo naudai, pradžia. Be faktinio persikėlimo į kitą šalį, darbuotojai neturi būdų išvengti pajamų, darbo užmokesčio ir pardavimo mokesčių. Daugiatautės korporacijos, kurios galiausiai didžiąja dalimi priklauso mažai turtingai mažumai, gali apsipirkti mažų mokesčių jurisdikcijose, nedarydamos nieko realaus, be to, kad samdytų kai kuriuos kvalifikuotus buhalterius. G7 planas pažabotų šią praktiką. 

 

Kol kas, be abejo, viskas, ką turime, yra finansų ministrų susitarimas, kuriame dar reikia išsiaiškinti keletą svarbių detalių. Tai paversti teisės aktais nebus lengva: korporacijos gali samdyti lobistus ir buhalterius. Bet tai vis tiek yra didelis problemos sprendimas - svarbus žingsnis link teisingesnio pasaulio“. 

 

 

Simple explanation about taxes in todays world

 "Apple Inc. has vast global reach. Its products are sold almost everywhere; it has subsidiaries in a number of countries. It is also, of course, immensely profitable.
But where are those profits earned? Apple does very little manufacturing, mainly contracting production out to other companies, mostly in China. Much of its profits comes from licensing fees, reflecting the company’s intangible assets — its patents, trademarks, brands and trade secrets. And where are those intangible assets located? From an economic point of view, that’s not even a meaningful question.
For tax purposes, however, Apple needs to report its profits somewhere. Right now that means that it’s basically up to Apple to declare where it makes its money — and what it does, naturally, is claim that its profits accrue to subsidiaries in countries with low tax rates on those profits, Ireland in particular.
In fact, until 2014 it went even further than that: A large share of its global profits was assigned to Apple Sales International, which was registered in Ireland but for tax purposes was located nowhere at all. In 2015, however, some combination of pressure from the European Commission and changes in Irish tax laws induced Apple to reassign many of its intangible assets to its regular Irish subsidiary.
How big a deal was this? On paper, Ireland’s gross domestic product suddenly jumped 25 percent, even though nothing real had changed — a phenomenon I dubbed “leprechaun economics,” a term that has stuck. (Fortunately, the Irish have a sense of humor.)
The thing is, Apple is far from unique in exploiting its multinational status to avoid taxes, and Ireland is far from being the most egregious tax haven, even in Europe.
According to International Monetary Fund numbers, Luxembourg — which has about the same population as Vermont — has attracted more than $3 trillion in foreign corporate investment, roughly comparable to the total for the U.S. as a whole. What’s that about? Almost no real investment is involved; instead, the tiny duchy has offered many companies deals under which they can report their profits there while paying almost nothing in taxes.
So what do we learn from these stories? First, that the current international tax system offers huge scope for corporate tax avoidance.
Second, we learn that when nations try to compete with one another by cutting corporate tax rates — the so-called race to the bottom — they aren’t really fighting about who will get jobs and productivity-enhancing investments. There’s very little evidence that cutting profit taxes actually induces corporations to build factories and expand employment.
No, they’re really just fighting about where profits will be reported and hence taxed. And with tax rates falling and tax avoidance flourishing, the result is that tax revenue keeps dropping.
Back in the 1960s, federal taxes on corporate profits were, on average, about 3.5 percent of G.D.P.; now they average around 1 percent. That’s a revenue loss of more than $500 billion a year, enough to pay for a lot of infrastructure, child care, and more.
Which brings us to that G7 deal. How would the 15 percent minimum rate work? Here’s how Gabriel Zucman — who has arguably done more than anyone else to highlight the importance of international tax avoidance — summarizes it: “Take a German multinational that books income in Ireland, taxed at an effective rate of 5 percent. Germany will now collect an extra 10 percent tax to arrive at a rate of 15 percent — same for profits booked by German multinationals in Bermuda, Singapore, etc.”
Obviously this would immediately slash the amount of tax corporations could avoid by shifting reported profits to tax havens. And it would also greatly reduce the incentive for countries to serve as tax havens in the first place. Oh, and if you think corporations can avoid all this just by moving their parent companies to, say, Bermuda, major economies can make that difficult.
To put this in a broader context, what we’re looking at here is the beginning of an attempt to fix a system that is rigged against workers in favor of capital. Workers have few ways to avoid income taxes, payroll taxes and sales taxes besides actually moving to another country. Multinational corporations, which are ultimately owned in large part by a small wealthy minority, can shop for low-tax jurisdictions without doing anything real besides hiring some skilled accountants. The G7 plan would curb that practice.
So far, to be sure, all that we have is an agreement among finance ministers, with some important details still to be worked out. Turning it into legislation won’t be easy: Corporations can hire lobbyists as well as accountants.
But this is still a big deal — an important step toward a fairer world."

Oh, and how many Belarusians want what Šimonytė wants?

 "Ms Cichanouskaya, who is considered by some Lithuanians to be the leader of the Belarusian opposition, is proposing to strengthen sanctions because it seems for her that the Belarusians themselves want it. But Belarusians do not agree on this, it is not clear what percentage of them would like to get rid of the Lukashenko regime, what percentage support Lukashenko regime and what percentage have no clear or consistent vision about it, or just want to live in peace quietly. 

Sanctions will be tougher, but not as severe as the Lithuanian authorities want. Speaking at a joint press conference with  Šimonytė last week, NATO Secretary General Stoltenberg said that we needed to speak with Russia in two directions: "we need deterrence, defense, but also dialogue." It means that NATO does not fully support the radical attitude of Šimonytė and Lithuania towards Russia, and therefore Belarus."