Atgal bėgo laiko smėlis; Biotechnologija

 

 

    "Atjauninimas buvo fantazija nuo pasakojimo aušros. Ar startuolis, iškart tapęs vienaragiu, gali tai įgyvendinti?

 

    Startuoliai ateina ir startuoliai išeina. Tačiau tik nedaugelis pradedančiųjų verslą pradeda nuo 3 mlrd. dolerių banke. Tačiau tai yra laiminga padėtis, kurioje atsidūrė „Altos Labs“. Nors apie pasirengimą pradėti verslą, kuris neabejotinai turi būti kandidatas į „Geriausiai finansuojamo startuolio istorijoje“ titulą, sklando gandai, sausio 19 d. įmonė oficialiai paskelbė apie save ir savo veiklos būdus. Ir net už 3 mlrd. dolerių siūlomas produktas gali būti laikomas pigiu už tokią kainą. Alchemijos įkūrėjai Rickas Klausas, Hansas Bishopas ir Jurijus Milneris tikisi, kad vieną dieną pasauliui pasiūlysime gyvybės eliksyrą.

 

    Kiti tai bandė praeityje. 2013 m. „Google“ (dabar „Alphabet“) globojama įmonė „Calico Life Sciences“ buvo įkurta su Larry Page, vienas iš šios įmonės įkūrėjų, kaip suinteresuotoji šalis. Jis dar turi sukurti produktą. Tais pačiais metais Craigas Venteris, kuris vadovavo privačiai žmogaus genomo projekto versijai, ir Peteris Diamandis, įkūręs X premijos fondą, susivienijo, kad pristatytų „Žmogaus ilgaamžiškumą“, tačiau vėliau jie išsiskyrė. Ta įmonė irgi nutilo. Be to, šioje srityje yra daugybė kitų vilčių, kurių fone slypi milijardieriai, tokie kaip daktaras Milneris ir ponas Page. Iš tiesų, sklando gandai, kurių Altosas nepatvirtins, kad Jeffas Bezosas yra vienas iš investuotojų – gyvenimo pratęsimas yra sritis, kuri atrodo ypač patraukli žmogui (o dažniausiai tai yra vyras), kuris šiaip turi viską.

 

    Pasivaikščiojimas kalvose

 

    Vis dėlto „Altos“ įkūrėjai atrodo mirtinai rimtai nusiteikę. Žvelgdami į biologijos atradimus, padarytus per pastaruosius kelis dešimtmečius (ypač du iš jų), jie tiki, kad įžvelgė atsakymo į klausimą, kaip pakeisti ląstelių senėjimo procesą, kontūrus. Jie taip pat įdarbino žvaigždžių lygio mokslininkus, kad padėtų jiems atsekti atsakymą.

 

Ligos, kurios gali kilti tarp jų taikinių, yra pažinimo sutrikimai ir neurodegeneracija, diabetas ir susijusios medžiagų apykaitos problemos bei vėžys. Su jais susidorojimas galiausiai gali nepailginti vidutinės gyvenimo trukmės. Tačiau tai neabejotinai padidintų tai, kas žinoma, kaip sveikatos trukmė.

 

    Idėją, kuri tapo „Altos“, suplanavo daktaras Klausneris, buvęs Amerikos nacionalinio vėžio instituto vadovas, ir dr. Milneris, verslininkas ir rizikos kapitalistas, turintis pirštus daugelyje technologinių pyragų, pasivaikščiodami po kalvotą  priemiestį Silicio slėnio pakraštyje. Tada jie užverbavo poną Bishopą, buvusį vėžio aptikimo įmonės GRAIL vadovą, tapti verslo smegenimis.

 

    Dvi išvados, kuriomis remiasi įmonė, yra Yamanaka transkripcijos faktoriai ir integruotas atsako į stresą (ISR) reguliatorinis kelias. Yamanaka faktoriai, kuriuos 2006 m. atrado Yamanaka Shinya iš Kioto universiteto, yra keturi genus reguliuojantys baltymai, kurie iš esmės padeda grąžinti ląstelę į gamyklinius nustatymus. Šiuo atveju „gamykliniai nustatymai“ reiškia būseną, vadinamą pluripotencija, kuria naudojasi embrioninės kamieninės ląstelės. Pluripotentinės ląstelės yra tos, iš kurių gali atsirasti palikuonys, galintys diferencijuotis į daugybę specializuotų ląstelių.

 

    Ankstyvieji eksperimentai, susiję su Yamanaka faktorių indukcija laboratoriniams gyvūnams, dažnai sukeldavo navikus, vadinamus teratomomis, kurių metu ląstelės virsta keistais audinių mišiniais. Tačiau vėliau buvo nustatyta, kad dalinis atstatymas, siekiant išvengti šios problemos, yra įmanomas tik trumpam įjungus atitinkamus genus. Taip grįžtama prie jaunatviškos grubios sveikatos „neišspecializuojant“ dalyvaujančių ląstelių. Eksperimentai su pelėmis parodė, kaip tai gali sustabdyti progerijos progresavimą – mutacijų sukeltą sindromą, kuris imituoja greitą senėjimą, gali paskatinti pažeistų raumenų gijimą ir apsaugoti kepenis nuo paracetamolio – plačiai naudojamo skausmą malšinančio vaisto – pažeidimo.

 

    Priešingai, nei Yamanaka veiksniai, kurių atradimo data yra aiški, ISR kelio idėja atsirado palaipsniui. Viena iš svarbiausių biologijos sąvokų yra homeostazė, nuolatinės vidinės aplinkos palaikymas, kai susiduriama su išoriniu spaudimu keistis. ISR tai daro ląstelių lygiu. Jei aptinkamas ląstelių streso šaltinis – ar tai būtų išorinis, pavyzdžiui, deguonies ar maistinių medžiagų trūkumas, ar virusinė infekcija; arba vidinis, pvz., susikaupę netinkamai susilankstę baltymai arba suaktyvėjęs potencialiai vėžį sukeliantis genas, ISR įjungia skubią programą, kad iš naujo nustatytų baltymų gamybą. Jei tai nepašalina problemos, tada paspaudžiamas savęs naikinimo mygtukas ir susprogdina ląstelę, kurioje ji yra, procese, vadinamame apoptoze, kad ji netaptų ligos židiniu.

 

    Rink'n'mix

 

    Įkūrėjų nuomone, šie du atradimai siūlo būdus, kaip sugrąžinti sergančias ląsteles į sveiką, iš naujo nustatant netinkamai veikiančias ISR būdus ir suteikti sveikoms ląstelėms, kurios įgauna šiek tiek toniko. Pradinis planas yra išnagrinėti tai trijuose miesteliuose Kembridže, Anglijoje, Kalifornijos įlankos rajone ir San Diege. Juose institutams vadovaus atitinkamai Wolf Reik, Peter Walter ir Juan Carlos Izpisua Belmonte. Kiekviename savo ruožtu dirbs apie pusšimtis tyrimų grupių, tiriančių įvairius problemos aspektus.

 

    Dr Reik, paimtas iš Babrahamo instituto, nepriklausomos biomedicininių tyrimų laboratorijos netoli Kembridžo, yra srities, vadinamos epigenetiniu genų reguliavimu, ekspertas. „Yamanaka“ faktoriai veikia su šiuo procesu, kai genų ekspresija yra kontroliuojama DNR supakavimo į chromosomas būdu.

 

    Daktaras Walteris, iki šiol dirbęs Kalifornijos universitete, San Franciske, tiria baltymų elgesį ląstelėse. Jis nuo pat pradžių dalyvavo kuriant ISR kelią. Ir daktaras Izpisua Belmonte, kuris vadovavo Genų ekspresijos laboratorijai Salko institute, šiauriniame San Diego priemiestyje La Jolla, taip pat yra labai įsitraukęs į Jamanakos veiksnių tyrimą. Iš tiesų, būtent jis pastebėjo jų gebėjimą atjaunėti visiškai neatkūrus gamyklinių parametrų ir galimų medicininių pasekmių. Anksčiau tie, kurie siekė paversti Yamanaka veiksnius medicininiais pranašumais, ieškojo gydymo kamieninėmis ląstelėmis, kad atkurtų jau esančius audinius, o taip pat idėją auginti organus transplantacijai. Dr Izpisua Belmonte atvėrė trečiąją atjauninimo galimybę, kurią Altosas siekia išnaudoti.

 

    Daktaras Yamanaka taip pat pasisiūlė savanoriu – tiesiogine prasme (jam nebus mokama). Iš tiesų, būtent per jį daktaras Milneris susidomėjo senėjimo ir atjaunėjimo klausimais. 2013 m. jis buvo vienas iš pirmųjų, laimėjusių Proveržio prizą – apdovanojimą, apie kurį daktaras Milneris ir kai kurie bendraminčiai Silicio slėnio didvyriai svajojo pabandyti aplenkti Nobelio fondą. Nors jis ir nevadovauja institutui, jis padės suburti bendradarbių tinklą savo gimtojoje šalyje.

 

    Paskutinis mokslinės dėlionės gabalas – šiomis dienomis beveik neišvengiamas – yra dirbtinis intelektas (AI). Tai Thore Graepel, iki šiol vienas iš pirmaujančių Google DeepMind žibintų, kompetencija. Modeliavimas, kas vyksta ląstelėse, kurias sudaro milijonai tūkstančių atmainų molekulių, yra tokia problema, kuri būtų neįveikiama be AI. Ir dabar laukas pradeda su tuo kovoti, kaip rodo naujausia DeepMind AlphaFold programos sėkmė, kuri pagal baltymo cheminę struktūrą gali numatyti, kaip jis susilankstys į funkcinę formą. Dr. Graepelio programinė įranga bandys suprasti įmonės tyrėjų gaunamus duomenis.

 

    Be to, jei manoma, kad šis sąrašas (kuriame yra tik vienas Nobelio premijos laureatas, pats daktaras Yamanaka) nėra pakankamai blizgus, firmos valdyboje yra dar trys: Davidas Baltimore'as, biologinis polimatas, pelnęs jį už darbą su virusais; Jennifer Doudna, bendra genų redagavimo technikos, vadinamos CRISPR-Cas9, kuri paskatino biotechnologijas, išradėja; ir Frances Arnold, kuri laimėjo šį prizą už darbą, nukreipdama fermentų evoliuciją.

 

    Kaip tada viskas pasisuks? Didžiausia rizika gali būti, kad dalyviai pašoko per anksti. Tai, ką jie darys, bent jau firmos salotų dienomis, yra beveik tai, ką jie būtų darę, dirbdami senus darbus, nebent dabar turi didesnį biudžetą. Kita pusė yra ta, kad iš karto nėra nieko, ką būtų galima sukurti į komercinį produktą.

 

    Vis dėlto trys milijardai dolerių yra didelė finansinė pagalvė. Tai suteikia laisvės keisti kryptį ir atsigauti po klaidų. Be to, kaip pastebi Bobas Nelsenas, kurio įmonė ARCH Venture Partners yra didžiausia investicija – 250 mln. , nereikia atsisakyti įdiegimo į praktiką, kaip dažnai daro mažesni startuoliai, parduodantys savo intelektinę nuosavybę esamai farmacijos įmonei.

 

    Taigi neatrodo, kad nuo pat pradžių aiškaus produkto neturėjimas būtų problema – nors ponas Nelsenas užsimena apie T-ląstelių atsako didinimą pagyvenusių žmonių imuninėje sistemoje ir susidorojimą su blogai veikiančiomis kasos salelių ląstelėmis diabetu sergančių žmonių organizmuose, kaip ankstyvos galimybės. Visi dalyvaujantys atrodo įsitikinę, kad atsiras tinkamų parduoti produktų.

 

    Įrašykite dar kartą, neišblėskite

 

    Taigi, Altos įkūrėjai imituoja senamadiškas korporacines laboratorijas,  kaip Bell Labs, išskyrus užnugarį, tokį, kaip Ma Bellą, tuometinį Amerikos telefonų monopolį. Bellas pasamdė šviesius žmones ir leido jiems taip pat susitvarkyti, kaip jiems išeina. Dėl to atsirado tranzistorius ir lazeris. Bet tai buvo fizikos, o ne biologijos produktai.

 

Ir atrodo, kad Altos požiūris panašus į Calico Life Sciences, kuris nepasiteisino taip gerai, metodą, nors Halas Barronas, paskirtas Altos generaliniu direktoriumi, kažkada buvo Calico tyrimų vadovas ir galėjo turėti idėjų, kodėl gi ne.

 

Iš esmės kyla abejonių dėl to, kaip iš tikrųjų galima kontroliuoti senėjimo biologiją. Nepaisant išvaizdos, daugialąsčiai organizmai ne tik susidėvi taip, kaip tai daro mašinos. Kaip ir visa kita biologijoje, senėjimo procesą reguliuoja natūrali atranka. Dėl smulkmenų diskutuojama. Tačiau atrodo, kad visa apimantis principas, vadinamas vienkartinių somų teorija, valdo tai, kas vyksta.

 

    Vienkartinių somų teorija prasideda nuo prielaidos, kad individui mirtis yra neišvengiama. Nelaimingas atsitikimas, infekcija, plėšrūnas ar varžovas galiausiai jus patrauks. Todėl nėra prasminga, kad evoliucija labiau rūpintųsi asmenimis, kai jie yra seni, o ne jauni, nes iki to laiko jie vis tiek galėjo mirti arba būti nužudyti.

 

    Daugelis dalykų, susijusių su senėjimu, yra prasmingi iš šios perspektyvos. Genai gali turėti neigiamą poveikį senatvėje tol, kol jie turi gerą jaunystėje. Remontas neturi būti tobulas – tiesiog pakankamai sėkmingas, kad pasirodymas tęstųsi. Pirmaisiais gyvenimo dešimtmečiais kovos su vėžiu mechanizmai turi būti tobuli, tačiau, laikui bėgant, jie gali susilpnėti. Kaip ir imuninė sistema. Nors jie, be jokios abejonės, bus kuriami išorėje nuo savo pradinio taško, Altos tyrėjai tikrai turės įtraukti daugiau molekulinės biologijos aspektų nei tie, kuriais jie pradeda, kad apimtų šias bazes.

 

    Klausnerio ir jo kolegų pateiktas kontrargumentas yra tas, kad laikrodžio nustatymas iš naujo yra natūralus procesas. Taip nutinka kiekvienai kartai. Reprodukcinės ląstelės, kurios sukuria šias naujas kartas, kiekvieną kartą pradeda iš naujo. Jos tikrai grįžta į gamyklinius nustatymus. Ir jei tų ląstelių laikrodį galima nustatyti iš naujo, kodėl gi ne kitų? Ar Dr. Milneris, J. Nelsenas ir kiti, kurie rėmė įmonę, pamatys savo investicijų grąžą, visų pirma priklausys nuo atsakymo į šį klausimą. Bet bus įdomu pamatyti, kaip tai toliau eis.“ [1]

 

·  ·  · 1. "Backwards ran the sands of time; Biotechnology." The Economist, 22 Jan. 2022, p. 72(US).

Backwards ran the sands of time; Biotechnology.

 

"Rejuvenation has been a fantasy since the dawn of storytelling. Could an instant unicorn make it come true?

STARTUPS COME and startups go. But few startups start with $3bn in the bank. Yet that is the fortunate position in which Altos Labs finds itself. Though preparations for the launch of what must surely be a candidate for the title of "Best financed startup in history" have been rumoured for months, the firm formally announced itself, and its modus operandi, on January 19th. And, even at $3bn, its proposed product might be thought cheap at the price. For the alchemy its founders, Rick Klaus ner, Hans Bishop and Yuri Milner, hope one day to offer the world is an elixir of life.

Others have tried this in the past. In 2013 an outfit called Calico Life Sciences was set up under the aegis of Google (now Alphabet), with Larry Page, one of that firm's founders, as an interested party. It has yet to generate a product. In the same year Craig Venter, who ran a private version of the human genome project, and Peter Diamandis, who started the X Prize Foundation, got together to launch Human Longevity, though they subsequently fell out. That company, too, has gone quiet. And there are a string of other hopefuls in the field, many with billionaires like Dr Milner and Mr Page lurking in the background. Indeed, there are rumours, which Altos will not confirm, that Jeff Bezos is one of its investors--for the prolongation of life is a field that seems particularly attractive to the man (and it usually is a man) who otherwise has everything.

A walk in the hills

The founders of Altos do, though, seem deadly serious about what they are up to. Looking at discoveries in biology made over the past few decades--two of these, in particular--they believe they have glimpsed the outline of an answer to the question of how to reverse the process of cellular ageing. They have also recruited a star-studded scientific cast to help them track that answer down. Illnesses potentially in their cross-hairs include cognitive disorders and neurodegeneration, diabetes and associated metabolic problems, and cancer. Dealing with these might not, in the end, greatly extend average life spans. But it would surely increase what is known in the argot as healthspan.

The idea that became Altos was dreamed up by Dr Klausner, a former head of America's National Cancer Institute, and Dr Milner, an entrepreneur and venture capitalist with fingers in many technological pies, in a series of covid-escaping walks in Los Altos, a hilly, well-heeled suburb on the edge of Silicon Valley. They then recruited Mr Bishop, formerly boss of GRAIL, a cancer-detection company, to be the business brains.

The two findings around which the firm is built are Yamanaka transcription factors and the integrated stress-response (ISR) pathway. Yamanaka factors, discovered in 2006 by Yamanaka Shinya of Kyoto University, are four gene-regulating proteins which serve, in essence, to return a cell to factory settings. In this case "factory settings" means a state known as pluripotency that is enjoyed by embryonic stem cells. Pluripotent cells are those that can give rise to descendants capable of differentiating into a wide variety of specialised cells.

Early experiments involving the induction of Yamanaka factors in laboratory animals often caused tumours called teratomas, in which cells turn into weird mixtures of tissues. It has subsequently been discovered, though, that a partial reset avoiding this problem is possible by turning the relevant genes on only briefly. This results in a return to youthful rude health without "unspecialising" the cells involved. Experiments on mice have shown how that can stop the progression of progeria, a mutation-induced syndrome that mimics rapid ageing, can promote the healing of injured muscles, and can protect the liver against damage by paracetamol, a widely used painkiller.

In contrast to the Yamanaka factors, which have a clear discovery date, the idea of an ISR pathway has emerged gradually. One of biology's most important concepts is homeostasis, the maintenance of a constant internal environment in the face of external pressure to change. The ISR does this at a cellular level. If a source of cellular stress is detected--be it external, such as oxygen or nutrient-deprivation, or viral infection; or internal, such as an accumulation of misfolded proteins or the activation of a potentially cancer-causing gene--the ISR switches on an emergency program to reset protein manufacturing. If this does not clear the problem, it then presses the self-destruct button, blowing up the cell it is in, in a process called apoptosis, to stop it becoming a locus of disease.

Pick'n'mix

These two discoveries offer, in the founders' view, ways to bring sick cells back to health by resetting malfunctioning ISR pathways, and to give healthy cells that are getting on a bit in years a tonic. The initial plan is to look into this at three campuses, in Cambridge, England, the Bay Area of California and San Diego. The institutes in these will be led by Wolf Reik, Peter Walter and Juan Carlos Izpisua Belmonte respectively. Each will house, in its turn, about half a dozen research groups investigating various aspects of the problem.

Dr Reik, plucked from the Babraham Institute, an independent biomedical-research laboratory near Cambridge, is an expert in a field called epigenetic gene regulation. Tinkering with this process, in which gene expression is controlled by the way DNA is packed into chromosomes, is how the Yamanaka factors operate.

Dr Walter, until now at the University of California, San Francisco, studies the behaviour of proteins inside cells. He has been involved from the beginning in mapping the ISR pathway. And Dr Izpisua Belmonte, who ran the Gene Expression Laboratory at the Salk Institute, in San Diego's northern suburb of La Jolla, is also deeply embroiled in studying the Yamanaka factors. Indeed, it was he who spotted their ability to rejuvenate without a full factory reset, with all the potential medical consequences that gives rise to. Previously, those seeking to turn Yamanaka factors to medical advantage were looking at stem-cell therapies to regenerate tissues already in the body and also at the idea of growing organs for transplant. Dr Izpisua Belmonte opened the third avenue of rejuvenative possibility that Altos seeks to exploit.

Dr Yamanaka, too, has volunteered--literally (he will not be paid). Indeed, it was through him that Dr Milner became interested in the question of ageing and rejuvenation. In 2013 he was among the first recipients of a Breakthrough prize, an award that Dr Milner and some like-minded Silicon Valley bigwigs dreamed up to try to give the Nobel Foundation a run for its money. Though he will not run an institute, he will help gather a network of collaborators in his native country.

The last piece of the scientific jigsaw--almost inevitable these days--is artificial intelligence (AI). This is the purview of Thore Graepel, until now one of the leading lights in Google DeepMind. Modelling what is going on inside cells, which are composed of millions of molecules of thousands of varieties, is the sort of problem that would be unapproachable without AI. And the field is now starting to grapple with it, as shown by the recent success of DeepMind's AlphaFold program, which is able to predict from a protein's chemical structure how it will fold up into a functional shape. Dr Graepel's software will try to make sense of the outpourings of data from the firm's investigators.

Moreover, in case this list (which includes only one Nobel laureate, Dr Yamanaka himself) is not thought glittering enough, the firm's board sports three others: David Baltimore, a biological polymath, who won his for his work on viruses; Jennifer Doudna, joint-inventor of a gene-editing technique called CRISPR-Cas9 that has boosted biotechnology; and Frances Arnold, who won her prize for work on directing the evolution of enzymes.

How, then, will it all play out? The biggest risk may be that the participants have jumped too early. The nitty-gritty of what they will be doing, at least in the firm's salad days, is pretty much what they would have been doing anyway, in their old jobs, except with bigger budgets. The flip side of this is that there is nothing immediately to hand that might be developed into a commercial product.

Three billion dollars is a big financial cushion, though. It gives leeway for changes of direction and recovery from mistakes. It will also, as Bob Nelsen, whose firm, ARCH Venture Partners, is on board to the tune of a sum north of $250m, its biggest ever investment, observes, allow Altos to build its own development arm, and not have to rely, as lesser startups often do, on selling its intellectual property to an existing pharmaceutical company.

Not having a clear product from the get-go does not, then, seem to be a problem--though Mr Nelsen does mention boosting T-cell responses in the immune systems of the elderly and dealing with badly functioning islet cells in the pancreases of people with diabetes as early possibilities. Everyone involved seems confident that salable products will emerge.

Re-record, don't fade away

Altos's founders are thus imitating old-fashioned corporate laboratories of the sort epitomised by Bell Labs, except without Ma Bell, then America's telephone monopoly, at their back. Bell hired bright people and let them get on with it, too. That resulted in the transistor and the laser. But those were products of physics, not biology. And the Altos approach seems similar to that taken by Calico Life Sciences, which has not worked so well--though Hal Barron, appointed as Altos's chief executive, was once Calico's head of research, and might have ideas why not.

More fundamentally, there are doubts about how controllable the underlying biology of ageing really is. Despite appearances, multicellular organisms do not simply wear out in the ways that machines do. Like everything else in biology, the process of senescence is regulated by natural selection. The details are debated. But an overarching principle, called disposable-soma theory, seems to govern what is going on.

Disposable-soma theory starts from the premise that, for an individual, death is inevitable. Accident, infection, a predator or a rival will get you in the end. It therefore makes sense for evolution to care more about individuals when they are old than when they are young, since by then they may have died or been killed anyway.

Lots of things about ageing make sense from this perspective. Genes can have bad effects in old age as long as they have good ones during youth. Repairs need not be perfect--just successful enough to keep the show on the road. Anti-cancer mechanisms need to be tip-top for the first decades of life, but can get slacker with time. As can the immune system. Though they will, no doubt, build outward from their starting point, Altos's researchers will surely have to incorporate more aspects of molecular biology than those they are beginning with, in order to cover these bases.

The counterargument, put by Dr Klausner and his colleagues, is that resetting the clock is a natural process. It happens every generation. The reproductive cells which create these new generations get a fresh start each time. They really do return to factory settings. And if the clock can be reset for those cells, why not others? Whether Dr Milner, Mr Nelsen and the others who have backed the firm see a return on their investment will depend, above all, on the answer to that question. But it will be fascinating to see it asked." [1]

·  ·  · 1. "Backwards ran the sands of time; Biotechnology." The Economist, 22 Jan. 2022, p. 72(US).