Kadangi evoliucijoje mes esame daug mažiau pavojingi augalams, nei vabzdžiai, pavyzdžiui, skėriai, daugelis augalų junginių yra neskanūs ar net mirtini vabzdžiams, bet naudingi mums

   „Skaniausi nuodai: istorija apie gamtos toksinus – nuo prieskonių iki ydų 

Noah Whitemanas

Little, Brown Spark (2023)

 

     Vieną gražią vasaros dieną, maždaug prieš 30 metų, mano tėvas patyrė mini insultą. Jam buvo diagnozuota širdies aritmija ir išrašytas, kraują skystinantis vaistas, varfarinas. Tačiau po kelerių metų santykinio stabilumo tyrimai parodė, kad jo organizmas nebetinkamai metabolizuoja varfariną. Ieškodami paaiškinimo, gydytojai galiausiai suprato, kad mano tėvas per pusryčius pradėjo gerti greipfrutų sultis. Šiuose vaisiuose yra cheminių medžiagų, vadinamų furanokumarinais, kurie sustabdo varfarino metabolizmą kepenyse.

 

     Kaip rodo mano tėvo patirtis, augalai, kuriuos galime laikyti gerybiniais, priklausomai nuo mūsų aplinkybių, gali būti ne tokie. Tiesą sakant, daugelis yra biologiškai aktyvūs. Knygoje „Skaniausi nuodai“ biologas Noah Whitemanas gilinasi į tai, kodėl atsirado daugybė natūralių augalų toksinų, kaip gyvūnai prisitaikė prie jų ir kaip žmonės bandė geriau ar blogiau juos panaudoti mūsų naudai, visiškai nesuprasdami šių nuodų poveikio mūsų smegenyse ir kūnuose.

 

     Whitemanas tiria šias idėjas, nagrinėdamas augalines chemines medžiagas, kurias žmonės naudoja vaistams, maistui ir pramogoms, įskaitant toksinus, tokius, kaip etanolis (iš augalinių cukrų), kurie gali sukelti priklausomybę.

 

     Netekęs savo tėvo dėl alkoholio vartojimo sutrikimo, autorius siekia suprasti priklausomybės nuo alkoholio biochemiją ir genetiką, daugiausia dėmesio skirdamas galimam baltymų, vadinamų GABAA receptoriais, vaidmeniui smegenyse. Kai juos aktyvuoja neurotransmiterio GABA molekulės, šie receptoriai turi raminamąjį poveikį. Kaip pastebi autorius, šiuos receptorius suaktyvina ne tik natūraliai susidarančios GABA molekulės – atrodo, kad taip veikia ir etanolis, kaip ir kai kurie dažniausiai naudojami raminamieji vaistai. Svarstydamas, kaip ši sąveika galėjo paveikti žmones, kurie jo gyvenime rėmėsi alkoholiu, Whitemanas rašo: „Jų GABAA receptoriai išsijungdavo, kai alkoholis darė savo darbą, slopindamas jų rūpesčius, numalšindamas skausmą ir paversdamas juos skirtingais žmonėmis."

 

     GABAA receptorius taip pat aktyvuoja – bent jau kai kuriose rūšyse – cheminė medžiaga α-pinenas, kuris randamas balzaminių eglių ir jų giminaičių aliejuje ir dervoje. Eglės, aiškina Whitemanas, tikriausiai išvystė gebėjimą sukurti cheminę medžiagą, kad gaudytų plėšrūnus vabzdžius ir neleistų jiems valgyti lapų. Ar α-pinenas sąveikauja su žmonių GABAA receptoriais, dar neįrodyta, tačiau autorius siūlo, kad tai galėtų paaiškinti kai kuriuos vaikščiojimo giliuose miškuose naudą. Daugeliui atrodo, kad balzamo kvapas sulėtina laiką, todėl pasaulis akimirkai išnyksta.

 

     Kodėl augalai gamina chemines medžiagas, nukreiptas į nervų sistemą? Kaip pažymi Whitemanas, tai tikriausiai suteikia jiems evoliucinį pranašumą. Augalai yra lengvi žolėdžių taikiniai, o cheminė apsauga gali būti labai svarbi, norint išgyventi.

 

     Evoliucijos keistenybės

 

     Kitose knygos vietose Whitemanas pateikia spalvingesnių istorijų, iliustruojančių daugybę augalų cheminių medžiagų naudojimo būdų. Pavyzdžiui, vien ramunėlių šeima gamina alkaloidus, flavonoidus ir terpenoidus, o žmonės pasirinko, nukopijavo ir susintetino šias chemines medžiagas, kad būtų galima naudoti, kaip vaistus nuo uždegimo, pesticidus, vaistus nuo maliarijos ir kt.

 

     Viena ramunė, chrizantema, yra pavyzdys, kaip evoliucijos keistenybės gali nulemti augalų toksinų naudojimo būdus. Jei vaikščiodami nerimaujate dėl erkių, galite pasikliauti insekticidu, vadinamu permetrinu, kuris yra sintetinis chrizantemų cheminių medžiagų, vadinamų piretrinais, atitikmuo. Tiek natūralus toksinas, tiek sintetinė versija sąveikauja su nervinių ląstelių baltymais, sukeldami nekontroliuojamą sužadinimą. 

 

Šios cheminės medžiagos yra gana nekenksmingos žmonėms, tačiau mirtinos vabzdžiams dėl vieno genetinio skirtumo, dėl kurio vabzdžių nervinės ląstelės į jas reaguoja 100 kartų geriau, nei žmogaus. 

 

Piretrinas naudojamas utėlių šampūnuose, o permetrinas – vabzdžius atbaidančiuose drabužiuose ir šunų blusų antkakliuose. Tačiau katės turi vengti – kitas genetinis skirtumas reiškia, kad jos negamina fermento, leidžiančio žmonėms ir šunims detoksikuoti cheminę medžiagą.

 

     Netgi prieskoniai galėjo išsivystyti, kaip toksinai. Pavyzdžiui, garstyčių aliejus yra labai nuodingas ir žolėdžiams vabzdžiams, ir jį gaminantiems augalams, įskaitant rėžiukus, raketas ir vasabi. Kad toksinas nepakenktų sveikiems lapams, augalai gamina neaktyvius pirmtakus, vadinamus protoksinais. Kaip ir „bombos su neuždegančiais saugikliais“, protoksinai kaupiasi vieno tipo ląstelėse, o juos aktyvuojantys fermentai – kito. Kai lapą kramto – besiganantis vabzdys ar žmogus, valgantis salotas – ląstelės suyra, protoksinai ir fermentai susiliečia ir, kaboom, protoksinas virsta nuodais. Vabzdys gali mirti arba likti nebaigęs valgyti, tačiau žmonės suvartoja tokį mažą toksino kiekį, palyginti su mūsų dydžiu, kad jis mums nėra kenksmingas. Užuot apsinuodiję, galime mėgautis aštriu garstyčių skonio žydėjimu burnoje.

 

     Whitemano pasirinktos istorijos dažnai yra sudėtingos, nes kiekviena cheminių medžiagų klasė egzistuoja susijusių nuodų tinkle. Vietomis lengva pasiklysti chemijoje, tačiau autorius vikriai naršo skaitytojus gamtos cheminiais labirintais. Tai darydamas jis atskleidžia, kad augalų toksinai padėjo suformuoti tai, kas esame šiandien. Jie plečia mūsų protą, sąveikauja su svarbiais mūsų kūno fermentais ir receptoriais, paįvairina maistą ir gydo mus vaistais.

 

     Autoriaus aistra savo temai pasireiškia beveik kiekviename „Skaniausių nuodų“ puslapyje, o knygos iliustracijos – pagrindinių augalų, cheminių struktūrų, tikslinių rūšių ir žmonių naudojimo koliažai – pateikia glaustas vaizdines santraukas. Cheminių formų mėgėjai, žmonės, besidomintys botanika farmakologija ir toksikologija, ir tie, kuriems tiesiog įdomu sužinoti savo vaistų ir prieskonių kilmę, šiame įspūdingame sąvade ras daug kuo pasimėgauti.“ [1]

1. Nature 622, 689-690 (2023)

Since in evolution we are much less dangerous to plants, than insects, like locust, many plants’ compounds are unpalatable or even deadly to insects but useful to us

"Most Delicious Poison: The Story of Nature’s Toxins — From Spices to Vices Noah Whiteman Little, Brown Spark (2023)

One beautiful summer’s day about 30 years ago, my father had a mini-stroke. He was diagnosed with a heart arrhythmia and was prescribed the blood-thinning drug warfarin. But after a few years of relative stability, tests showed that his body was no longer metabolizing the warfarin properly. Searching for an explanation, doctors eventually realized that my father had started drinking grapefruit juice with his breakfast. The fruit contains chemicals called furanocoumarins, which stop warfarin being metabolized in the liver.

As my father’s experience shows, plants that we might think of as benign can — depending on our circumstances — be anything but. In fact, many are bioactive. In Most Delicious Poison, biologist Noah Whiteman delves into why plants’ myriad natural toxins arose, how animals have adapted to them and how humans have attempted, for better or worse, to harness them for our benefit, without fully understanding the effects that these poisons have on our brains and bodies.

Whiteman explores these ideas by looking at plant chemicals that people use for medicine, food and pleasure, including toxins such as ethanol (from plant sugars) that can end up as addictive substances.

Having lost his own father to alcohol-use disorder, the author seeks to understand the biochemistry and genetics of alcohol addiction, focusing on the possible role of proteins in the brain called GABAA receptors. When activated by molecules of the neurotransmitter GABA, these receptors have a calming effect. As the author finds, it is not only naturally occurring GABA molecules that trigger these receptors — ethanol seems to do so too, as do some commonly used sedatives. When considering how this interaction might have affected the people in his life who relied on alcohol, Whiteman writes: “Their GABAA receptors fired away as the alcohol did its thing, dampening their worries, numbing their pain, and transforming them into different people.”

GABAA receptors are also activated — at least in some species — by the chemical α-pinene, which is found in the oil and resin produced by balsam firs and their relatives. Fir trees, Whiteman explains, probably evolved the ability to make the chemical to trap insect predators and stop them from eating their leaves. Whether α-pinene interacts with GABAA receptors in people has yet to be proved, but the author proposes that this might explain some of the benefits of walking in the deep woods. For many, the scent of balsam seems to slow time, making the world fall away for a moment.

Why do plants make chemicals that target the nervous system? As Whiteman notes, it probably gives them an evolutionary edge. Plants are easy targets for herbivores, and a chemical defence can be crucial for survival.

Evolutionary quirks

Elsewhere in the book, Whiteman has more colourful stories illustrating the many uses that humans have for plant chemicals. The daisy family alone, for instance, makes alkaloids, flavonoids and terpenoids, and humans have co-opted, copied and synthesized these chemicals for use as anti-inflammatory medicines, pesticides, antimalarial drugs and more.

One daisy, the chrysanthemum, serves as an example of how evolutionary quirks can dictate the ways in which we use plant toxins. If you worry about ticks when out walking, you might rely on an insecticide called permethrin, which is a synthetic equivalent of chrysanthemum chemicals called pyrethrins. Both the natural toxin and the synthetic version interact with proteins in nerve cells, causing uncontrollable firing. These chemicals are relatively harmless to humans, but lethal to insects, thanks to a single genetic difference that makes insect nerve cells 100 times more responsive to them than are human ones. Pyrethrin is used in louse shampoos, and permethrin in insect-repelling clothing and flea collars for dogs. But cats must steer clear — another genetic difference means that they do not produce the enzyme that allows humans and dogs to detoxify the chemical.

Even spices might have evolved as toxins. Mustard oil, for example, is highly poisonous both to herbivorous insects and to the plants that make it, which include watercress, rocket and wasabi. To prevent the toxin from damaging healthy leaves, the plants make inactive precursors called protoxins. Like “bombs with unlit fuses”, the protoxins are stowed away in one type of cell, and the enzymes that activate them are confined in another. When a leaf is chewed — by a grazing insect or a person eating salad — the cells break apart, the protoxins and enzymes come into contact and, kaboom, the protoxin is converted into poison. The insect might die or leave its meal uneaten, but humans ingest such small amounts of the toxin relative to our size that it is not harmful to us. Instead of being poisoned, we can enjoy the spicy bloom of mustard flavour in our mouths.

The stories Whiteman chooses are often complex, because each class of chemical exists in a web of related poisons. In places it is easy to get lost in the chemistry, but the author deftly navigates readers through nature’s chemical mazes. In doing so, he reveals that plant toxins have helped shape who we are today. They expand our minds, interact with important enzymes and receptors in our bodies, spice up our foods and medicate us.

The author’s passion for his subject matter comes through on almost every page of Most Delicious Poison, and the book’s illustrations — collages of key plants, chemical structures, target species and human use — provide succinct visual summaries. Aficionados of chemical form, people interested in botanical pharmacology and toxicology, and those who are simply curious about the origins of their drugs and spices will find much to enjoy in this fascinating compendium." [1]

1. Nature 622, 689-690 (2023)

Kodėl šis karštas biotechnologijų pirminis viešas siūlymas galėtų būti nugalėtojas

  „Geriausias metas užsidirbti pinigų biotechnologijų srityje dažniausiai būna atsargaus optimizmo periodai. Yra ryškių ženklų, kad būtent dabar gali būti vienas iš tų momentų.

 

     Visada nepastovi, ši pramonė pastaraisiais metais išgyveno didelius kalnelius, net pagal jos standartus. Akcijos 2021 m. pakilo dėl vakcinų kurstomo burbulo, o po to per ateinančius dvejus metus smarkiai krito, priversdamos įmones imtis didžiulių darbuotojų atleidimų ir atidėti daugelį klinikinių tyrimų.

 

     Dabar esame praėję nuosmukį, bet dar nesame burbulo teritorijoje. Biotechnologijų akcijos pradėjo kilti antrąjį praėjusių metų pusmetį, kai Federalinis rezervų bankas pranešė, kad padidino palūkanų normas, o 2024 m. numatomas sumažinimas. Vos per pastaruosius du mėnesius pagrindinis biotechnologijų biržoje prekiaujamas fondas šoktelėjo beveik 40 proc. 2023 m. Augantis apetitas rizikuoti savo ruožtu atvėrė langą šiemet naujiems biotechnologijų finansavimo etapams.

 

     Biotechnologijų bendrovės per pirmuosius du šių metų mėnesius surinko 15,5 milijardo dolerių, todėl pirmasis ketvirtis, kuris dar nebaigtas, yra geriausias per šešis ketvirčius, pasak Jefferies. Tačiau pirminis viešas akcijų platinimas vis dar toli nuo to, kur buvo anksčiau, o pirminio viešo siūlymo (IPO) finansavimas iki šiol šį ketvirtį yra daug mažesnis, nei iki greito pardavimo lygio, rodo Jefferies duomenys.

 

     Tai gali būti ženklas, kad sąlygos yra idealios investuoti į naujus biotechnologijų pasiūlymus.

 

     Remiantis Floridos universiteto finansų profesoriaus Jay'aus Ritter'io 1983 m. atlikta analize, istoriškai ilgalaikė grąža yra geresnė, kai pramonė atsigauna, bet dar nėra burbulo.

 

     Nors yra išimčių, o pavienių akcijų rezultatai bet kuriais metais gali labai iškreipti skaičius, atrodo, kad pirmosios dienos žingsnis, kuris išryškina entuziazmą šiame sektoriuje, gali nuspėti ilgalaikius rezultatus. Kai pradinė IPO paklausa yra labai didelė, o akcijos šokteli pirmąją prekybos dieną, vėlesniais metais jų rezultatai paprastai būna prasti. Kai paklausa yra silpnesnė, IPO paprastai sekasi geriau.

 

     „Dot-com“ burbulo įkarštyje, 2000 m., 50 gyvybės mokslo įmonių išėjo į biržą ir per pirmąją prekybos dieną pabrango vidutiniškai 32%. Remiantis Ritter analize, šios akcijos davė neigiamą trejų metų grąžą, matuojant nuo pirmojo uždarymo. Priešingai nei 2004 m., kai į biržą išėjo 30 biotechnologijų įmonių. Jų pradinis pirmosios dienos prieaugis buvo mažesnis ir padidėjo vidutiniškai 7,8%. Tačiau per trejus metus investuotojai pamatė 48% grąžą nuo pirmojo uždarymo. Panašiai nutiko ir po 2008 m. 2010 m., kai finansavimas ėmė grįžti, į biržą išėjo 11 biotechnologijų įmonių, kurios pirmą dieną vidutiniškai pakilo tik 0,9 proc. Tačiau nuo pirmojo uždarymo jų trejų metų grąža buvo 51%.

 

     „Atrodo, kad yra modelis“, - sako Ritter. „Kai viešosios rinkos investuotojai yra entuziastingi, o tai atsispindi dideliuose pirmosios dienos šuoliuose, ilgalaikiai rezultatai buvo labai prasti."

 

     Kaip investuotojai galėtų ekstrapoliuoti šiuos duomenis įmonėms, kurios dabar išeina į viešumą? 2024 m. iki šiol buvo surengti aštuoni gyvybės mokslų IPO. Nors buvo keletas įspūdingų pasirodymų, Kyverna Therapeutics, į autoimunines ligas besiorientuojančios bendrovės pirmąją dieną pakilimas, vidutinė pirmosios dienos grąža siekė 9,8%, sako Ritter. Remiantis Ritter sąrašu, tai nėra toks didelis skaičius, kaip 24 % pirmosios dienos padidėjimas 2021 m., kai į biržą išėjo 89 įmonės. Šios bendrovės iki 2023 m. sumažėjo 60 proc., kai rinka žlugo. 2022 ir 2023 m. kartu sudėjus IPO rinka buvo daug lėtesnė – tik 29 bendrovės išėjo į biržą.

 

     „Mes tikrai greitai užtemdysime pastarųjų dvejų metų apimtį, tačiau nematome pernelyg didelio investuotojų entuziazmo“, – sako Ritter.

 

     Taigi kodėl nauji įrašai atšilimo metu, kai susijaudinimas nėra toks didelis, gali būti geresni? Viena iš akivaizdžių priežasčių yra ta, kad vertinimai paprastai būna pigesni iškart po krizės, kai rinka dar nėra euforiška. Kita priežastis gali būti ta, kad tuo metu IPO kartelė paprastai būna aukštesnė, todėl bendrovės, parduodančios akcijas visuomenei, turi vidutiniškai geresnes perspektyvas, nei tos, kurios listinguojasi pačiame burbulo aukštyje.

 

     Biotechnologijų akcijos yra ypač dvejetainės, nes klinikinių tyrimų rezultatai dažniausiai iškelia arba pažeidžia vaistų kūrėjus (žr. naujausią „Amylyx“ panaikinimą). Tačiau žvelgiant iš platesnės perspektyvos, laikas taip pat yra svarbus. Ir istorija rodo, kad investuoti šiuo metu, kai rinkos pradeda tirpti, yra geriausia.“ [1]

 

1. Why That Hot Biotech IPO Could Be a Winner. Wainer, David.  Wall Street Journal, Eastern edition; New York, N.Y.. 15 Mar 2024: B.10.  

Why That Hot Biotech IPO Could Be a Winner

"The best time to make money in biotech is usually during periods of cautious optimism. There are strong signs that right now might be one of those moments.

The always-volatile industry has just gone through a major roller-coaster ride, even by its standards, in recent years. The stocks surged in 2021 amid a vaccine-fueled bubble and then crashed hard for the next two years, forcing companies to undertake huge layoffs while putting many clinical trials on hold.

We are now past the downturn but not yet in bubble territory. Biotech stocks started to bounce back during the second half of last year as the Federal Reserve signaled it was done raising interest rates, with cuts penciled in for 2024. A leading biotech exchange-traded fund jumped by nearly 40% in just the last two months of 2023. The growing appetite for risk has, in turn, opened the window for new rounds of biotech financing this year.

Biotech companies raised $15.5 billion through the first two months of this year, making the first quarter, which isn't yet done, the best haul in six quarters so far, according to Jefferies. Initial public offerings, however, are still far from where they used to be, with IPO funding of more than $1.2 billion so far this quarter still far below precrash levels, Jefferies data show.

That might be a sign that conditions are ideal for investing in new biotech offerings. 

Historically, long-term returns are better when the industry is recovering but not yet sizzling, according to an analysis by University of Florida finance professor Jay Ritter going back to 1983. 

While there are exceptions, and single-stock performances can skew numbers heavily in any given year, the first-day move, which serves to highlight enthusiasm in the sector, seems to be predictive of long-term performance. When initial demand for IPOs is sky-high and stocks surge on the first day of trading, they tend to perform poorly in subsequent years. When demand is more muted, IPOs tend to do better.

At the height of the dot-com bubble, in 2000, 50 life-science companies went public and rose an average of 32% in their first day of trading. Those stocks went on to deliver negative three-year returns, as measured from the first close, according to Ritter's analysis. Contrast that with 2004, when 30 biotech companies went public. Their initial first-day gain was lower, rising an average of 7.8%. But within three years, investors saw a 48% return from the first close. A similar thing happened after the 2008 crash. In 2010, when financing started to come back, 11 biotech companies went public, rising an average of only 0.9% on their first day. From the first close, though, their three-year return was 51%.

"There does seem to be a pattern," Ritter says. "When public-market investors are enthusiastic, as reflected in big first-day jumps, the long-run results have been very poor."

How might investors extrapolate this data for companies going public now? In 2024, there have been eight life-science IPOs so far. While there have been some impressive performances, with Kyverna Therapeutics, a company focused on autoimmune diseases, surging on its first day, the average first-day return stood at 9.8%, says Ritter. That isn't as high as the 24% first-day bump they got in 2021, when 89 companies went public, according to Ritter's list. Those companies went on to deliver a 60% decline through 2023 as the market crashed. In 2022 and 2023 combined, the IPO market was much slower, with just 29 companies going public.

"We are definitely on pace to eclipse the volume of the last two years, but with no sign of excessive investor enthusiasm," says Ritter.

So why might new listings during a thaw, when excitement isn't as high, outperform? One obvious reason is that valuations tend to be cheaper right after a crash, when the market isn't yet euphoric. Another reason might be that the bar for IPOs tends to be higher during those times, so the companies that sell shares to the public have, on average, better prospects than the ones listing at the height of a bubble.

Biotech stocks are especially binary, as clinical-trial results tend to make or break drug developers (see Amylyx's recent wipeout). But from a broader perspective, timing is important as well. And history suggests that investing at this moment, as markets begin to thaw, tends to be best." [1]

1. Why That Hot Biotech IPO Could Be a Winner. Wainer, David.  Wall Street Journal, Eastern edition; New York, N.Y.. 15 Mar 2024: B.10.