Kai T ląstelės puola

 „2010 metais amerikietei, vardu Emily Whitehead, išsivystė leukemijos forma, kuri paprastai yra mirtina. Jai buvo penkeri metai. Po dvejų metų ji tapo pirmąja vaikų paciente, kuriai buvo pasiūlytas gydymas, vadinamas CAR-T, kai organizmo imuninė sistema perprogramuota atakuoti vėžines ląsteles. Gydymas suveikė,  kaip rodo dokumentinis filmas apie jos kelionę, pasirodęs 2022 m.

 

 Tačiau atrodo, kad CAR-T terapija pateisina susijaudinimą. Praėjus dešimtmečiui nuo Emily gydymo, jo šalininkai nustatė, kad ląstelės, sukeliančios daugybę kitų ligų, nuo astmos iki širdies ligų, turi panašumų su vėžinėmis ląstelėmis, todėl prieš jas CAR-T gali būti nukreiptos taip pat. Ankstyvieji klinikinių tyrimų rezultatai teikia vilčių.

 

 CAR-T terapija veikia, nes daugelio kenksmingų ląstelių paviršiuje yra specifinių baltymų žymenų, vadinamų antigenais. T-ląstelės iš paciento imuninės sistemos ekstrahuojamos, genetiškai modifikuojamos, kad turėtų „chimerinius antigeno receptorius“ (CAR-T) [1], galinčius aptikti šiuos antigenus, ir tada grąžinamos į paciento kūną. Pavyzdžiui, keletas CAR-T ląstelių terapijų, licencijuotų leukemijai ir limfomai gydyti, naudoja T-ląsteles, sukurtas, naudojant CAR, kurios gali atpažinti baltymą, vadinamą CD19, kuris yra tų vėžio ląstelių išorėje.

 

 "Kai girdite CAR-T ląstelių terapiją, galvojate apie vėžį", - sako Scott Lowe, Memorial Sloan Kettering (MSK) vėžio centro Niujorke tyrėjas. "Tačiau mes mokomės, kad šis imuninių ląstelių inžinerijos požiūris į ligą turi daug platesnių galimybių."

 

 Paimkite astmą. Nors vaistai leidžia milijonams žmonių kontroliuoti jų simptomus, nuo sunkių astmos priepuolių Didžiojoje Britanijoje kasdien miršta po tris žmones. Taip dažnai nutinka dėl netinkamos imuninės sistemos, kuri sukelia vadinamąjį 2 tipo uždegimo atsaką. Kūnas, bandantis apsisaugoti nuo parazitų, išskiria agresyvius baltuosius kraujo kūnelius, vadinamus eozinofilais, kurie gali sukelti kvėpavimo takų uždegimą, todėl, sunkia astma sergantiems, žmonėms sunku kvėpuoti.

 

 Astmos gydymo metodais, įskaitant inhaliuojamuosius steroidus ir švirkščiamus antikūnus, siekiama sumažinti cirkuliuojančių eozinofilų skaičių ir taip sumažinti uždegimą bei simptomus. Kinijos mokslininkai dabar įrodė, kad CAR-T ląstelės gali būti sukurtos taip, kad atliktų kruopštesnį darbą, bent jau pelėms. Tyrime, paskelbtame gegužę Nature Immunology, jie aprašė, kaip viena ląstelių dozė, suleista gyvūnams, kurie buvo veisiami, siekiant imituoti astmos simptomus, iš tikrųjų išgydė juos nuo šios būklės.

 

 Tyrėjai galėjo tai padaryti, nes eozinofilų paviršiuje nustatė savitą antigeną: signalinės molekulės interleukino-5 receptorių. Siekdama sukurti terapiją, kuri galėtų nukreipti į eozinofilus, Kinijos grupė, vadovaujama Peng Mino iš Tsinghua universiteto Pekine, pridėjo CAR baltymą į T ląstelių paviršių, pritaikytą atpažinti šį specifinį antigeną. Kai T ląstelės randa atitikmenį, jos išskiria toksinus, kurie naikina eozinofilus ir taip slopina organizmo reakciją į uždegimą. Dr Pengo komanda jau įrodė, kad anti-astmos žmogaus T-ląstelės gali būti paruoštos tokiu pačiu būdu.

 

 Kai kurie CAR-T vėžio gydymo būdai turi nenumatytų pasekmių. Pavyzdžiui, gydymas, nukreiptas į CD19 antigenus, taip pat gali atakuoti organizmo B ląsteles, kurios gamina antikūnus ir palaiko gyvybiškai svarbią imuniteto nuo patogenų atmintį. Tačiau tai nebūtinai turi būti nelaimė. Tiesą sakant, kai kurie mokslininkai dabar mano, kad tai yra būdas gydyti medicinines problemas, kurias sukelia pernelyg aktyvi imuninė sistema. Keletas nedidelių klinikinių tyrimų parodė, kad licencijuota į CD19 nukreiptų T ląstelių gamybos technika taip pat gali padėti gydyti žmones, sergančius sistemine raudonąja vilklige (SRV), autoimunine liga, pažeidžiančia paties žmogaus organus. Anksčiau šiais metais Europos mokslininkai žurnale „New England Journal of Medicine“ pranešė, kad aštuoniems pacientams, sergantiems sunkia SRV, simptomai nepasireiškė, praėjus dvejiems metams po vienos CAR-T ląstelių infuzijos.

 

 Iš esmės patogenines ląsteles visame kūne galima užpulti CAR-T ląstelėmis, jei mokslininkai gali nustatyti išskirtinį antigeną. Pastaraisiais metais mokslininkai aptiko tokį antigeną ant širdies ląstelių, susilpnėjusių dėl fibrozės – dažno ir kartais mirtino širdies raumens sustingimo, kurį sukelia ūminis sužalojimas, lėtinė liga ar senėjimas. Pažymėtas (šiek tiek neįsivaizduojamas) fibroblastų aktyvinimo baltymas, antigenas įkvėpė CAR-T ląsteles, kurios mažina fibrozę ir pagerina pelių širdies veiklą.

 

 Kai kurie netgi teigia, kad CAR-T ląstelės gali siekti paties senėjimo sulėtinimo, pašalindamos ląsteles, kurios prarado su amžiumi susijusią funkciją. Įrodyta, kad panašios šio valymo proceso versijos, vadinamos senolize, padeda susidoroti su daugeliu lėtinių ligų, susijusių su senėjimu, įskaitant vėžį ir kepenų pažeidimus. CAR-T terapijai svarbu tai, kad mokslininkai rado antigeną: daugelis ląstelių senstant gamina daugiau baltymo, vadinamo urokinazės plazminogeno aktyvatoriaus receptoriumi (uPAR). Sausio mėn. žurnale „Nature Aging“ paskelbtame tyrime Amerikos mokslininkai, vėl dirbdami su pelėmis, parodė, kad CAR-T ląstelės, sukurtos taip, kad prisijungtų prie uPAR, gali paskatinti senolizę ir turėti įvairių privalumų, įskaitant pagerintą medžiagų apykaitą ir fizinį pajėgumą.

 

 CAR-T terapija nėra pigi: vėžio gydymo kursas gali kainuoti kelis šimtus tūkstančių dolerių. Pritaikymas konkrečiam pacientui yra iš dalies atsakingas už tokią didelę kainą, aiškina Ying Huang, „Legend Biotech“ Naujajame Džersyje, gaminančios patvirtintą CAR-T terapiją, mieloma sergantiems, pacientams, generalinis direktorius. Tradiciniai vaistai ir naujesni biologiniai gydymo būdai gaminami surinkimo linijomis. „Tačiau vienam pacientui turime pagaminti vieną partiją. Taigi technologiškai tai iš tikrųjų labai sunku“, – sako jis.

 

 Bendrovė daro viską, ką gali, kad procesas būtų veiksmingesnis, pvz., investuoja į didesnius reakcijos indus modifikuotoms ląstelėms konstruoti ir auginti, tačiau vis dar prisilaiko beveik mėnesio trukmės proceso, kad kiekvienam pacientui būtų sukurta specifinė terapija. Ir ta pati specialiai sukurta kliūtis būtų taikoma visoms CAR-T terapijoms, pagamintoms iš paties paciento T-ląstelių, įskaitant tuos, kurių tikslas yra ne tik gydyti nuo vėžio.

 

 Geriau, greičiau, pigiau

 

 Kitos įmonės ieško būdų, kaip sumažinti išlaidas – nuo ​​pigesnės darbo jėgos ir medžiagų iki gamybos apimties didinimo. Šios pastangos iki tam tikro taško atsiperka. 2023 m. spalio mėn. Indijos vyriausybė patvirtino mažesnę vietinę CAR-T terapiją B limfomoms ir B ūminei limfoblastinei leukemijai gydyti, kai vienas ar daugiau gydymo būdų buvo nesėkmingi. Gydymas, kurį gamina įmonė ImmunoACT Mumbajuje, kainuoja apie 40 000 dolerių, ty dešimtadalį amerikietiškos versijos kainos, bet tai vis tiek nepasiekiama daugumai indų.

 

 Šiuo metu gydymas negali būti atliktas kitaip: tik iš paciento paimtos T-ląstelės gali būti saugiai grąžinamos, atsižvelgiant į imuninės sistemos atmetimo riziką. Tačiau mokslininkai yra užsiėmę eksperimentavimu su kitais metodais. Gali būti naudojami kiti imuniniai komponentai, pavyzdžiui, vadinamosios alogeninės CAR-T ląstelių terapijos, kurių metu įveikiami natūralūs atmetimo procesai. Ir, įkvėpti mRNR vakcinų apsaugos nuo COVID-19, kai kurie mokslininkai siekia paskatinti T ląsteles sukurti antigeno nustatymo mechanizmą, kol jos vis dar yra paciento kūne. Lauke, ieškančiame Henry Fordo momento supaprastinti gamybą, dėl tokio pažangos nuo surinkimo linijos nukris naujos kartos CAR-T stebuklai." [1]

 1. "Chimeriniai antigeno receptoriai (CAR)

 Receptoriai yra chimeriniai, nes jie sujungia ir antigeną surišančias, ir T ląsteles aktyvinančias funkcijas į vieną receptorių.

 CAR-T ląstelių terapijoje vėžiui gydyti naudojamos T ląstelės, sukurtos, naudojant CAR. T ląstelės yra modifikuotos, kad atpažintų vėžines ląsteles ir jas sunaikintų. Standartinis metodas yra surinkti T ląsteles iš pacientų, jas genetiškai pakeisti, o tada gautas CAR T ląsteles infuzuoti pacientams, kad jos užpultų jų navikus."

2.  When T-cells attack. The Economist; London Vol. 452, Iss. 9416,  (Sep 28, 2024): 71, 72.