Ilga nekoduojanti RNR nulemia skirtumą tarp pelės ir žmogaus

"Katalizatorius

 Tomas R. Cechas

 Norton, 304 puslapiai, 28,99 doleriai

 

 Iš pradžių atmetamas, kaip turtingas ir lengvabūdiškas socialitas, Charlesas Swannas Marcelio Prousto veikale „Prarasto laiko beieškant“ galiausiai iš nereikšmingos figūros virsta svarbia. Jei biologija būtų novelė, ribonukleino rūgštis (RNR) būtų gyvųjų sistemų Charles Swann.

 

 Dešimtmečius biologijos mokslai beveik nepripažino RNR egzistavimo, todėl tai buvo gana nežinoma. Tyrėjai pripažino, kad ji atliko kai kurias svarbias funkcijas – pavyzdžiui, pasiuntinio RNR perneša genetinę informaciją iš branduolio į ląstelės citoplazmą, o pernešanti RNR perneša aminorūgštis į ribosomas, kurios jas surenka į baltymus, tačiau tai nebuvo laikoma bendros svarbos už šių diskretiškų epizodinių vaidmenų.

 

 Tai buvo dėmesio siekiantis RNR pusseserė DNR, kuri ilgą laiką buvo centre, maudydamasis įžymybių atlaiduose, o RNR nepatogiai ir nejaukiai slapstėsi šešėliniuose kampuose. Ir tada staiga, užklupusi mus visus, kurie nežinojome, RNR įsiveržė į dėmesio centrą. Dabar ji atrodo kaip visko, kas būtina gyvenimui, apoteozė, netikėta įvairiapusiškumu ir esanti visur.

 

 Gyvame ir linksmame Thomaso Cecho veikale „Katalizatorius: RNR ir giliausių gyvenimo paslapčių ieškojimas“ Nobelio premijos laureatas ir biochemijos profesorius aprašo istoriją apie tai, kaip RNR susikirto su jo asmenine moksline kelione, ir pasakoja apie svarbų vaidmenį, kurį jis atliko, pakeldamas šį kuklų charakterį į, jam deramą, vietą biologinių molekulių panteone. Jo aprašomame RNR renesanse molekulė išryškėja, kaip spalvinga ir gyvsidabrio simbolikos biologijos veikėja ir kaip „nuostabi neribotų galimybių molekulė“. P. Cechas, kurio misija yra „demistifikuoti“ šią sunkiai suvokiamą molekulę, pataria mums „niekada nenuvertinti RNR“.

 

 DNR buvo palyginta su kompiuterinės programos šaltinio kodu, kuriame yra pagrindinė cheminė genomų statybinė medžiaga ir koduoja pagrindinę gyvybės informaciją.

 

 RNR atlieka savo funkcijas, naudodama beveik identišką kalbą. Jis iš dalies pagamintas iš cukraus, vadinamo riboze, o DNR naudoja dezoksiribozę. Sužinome, kad tai yra reikšminga, nes papildomas deguonies atomas, įtrauktas į ribozę, „daro RNR chemiškai daug mažiau stabilią, nei DNR“.

 

 Šis būdingas nestabilumas suteikia RNR trumpalaikį pobūdį, leidžiantį atlikti reguliavimo ir informacijos perdavimo funkcijas.

 

 Nors DNR yra dvigrandė ir užfiksuota dvigubos spiralės struktūroje, RNR susisuka į daugybę „origami“ formų. Šis gebėjimas sukurti struktūriškai įvairų ir stabilų trimačių architektūrų repertuarą leidžia RNR veikti, kaip ir baltymams, kaip molekulinių mašinų komponentams. RNR naudojama, pavyzdžiui, kuriant „motinines“ ribosomų mašinas, kurios gamina „visus baltymus visuose gyvuose daiktuose“.

 

 Nors tik 11/2 % žmogaus genomo koduoja baltymus, dabar žinome, kad beveik visa likusi genomo dalis, kartais vadinama „tamsiąja medžiaga“, veikia, kaip šablonas, specialių tipų RNR molekulių sintezei. Šios vadinamosios ilgos nekoduojančios RNR yra didesnės, nei baltymus koduojančių genų ir, kaip mes sužinome, atlieka įvairias esmines funkcijas. Daugelis jų yra susiję su genų reguliavimu, o kitos vis dar atrandamos. Ilgų nekoduojančių RNR molekulių agentūra iš dalies paaiškina, kaip beveik identiški genų rinkiniai gali sukurti tokius skirtingus organizmus, kaip, tarkime, žmogus ir pelė arba žuvis ir musė.

 

 Bene labiausiai stebina tai, kaip ponas Cechas parodo, kad beveik visi pagrindiniai praeities RNR atradimai buvo smalsumo paskatintų ezoterinių rūšių tyrimų rezultatas. Pavyzdžiui, tiriant Tetrahymena thermophila, randamą tvenkinio nuosėdose ir panašią į „mažą arbūzą“, 1982 m. ponas Cechas ir jo kolegos iš Kolorado Boulderio universiteto atrado, kad kai kurios RNR turi į fermentą panašių medžiagų. funkcijas, kurios kažkada buvo laikomos išskirtiniu baltymų domenu. Tokios katalizinės RNR, turinčios dvi (informacinę ir struktūrinę) funkcijas, žinomos, kaip ribozimai, galėjo atlikti pagrindinį vaidmenį gyvybės atsiradime. Jos taip pat, be kita ko, leidžia genus iškirpti ir sujungti, taikant procesą, vadinamą alternatyviu sujungimu, kuris paįvairina genomo informacijos turinį.

 

 Net kukliausių rūšių genomuose yra paslėptas naudingos biologijos lobis. Pavyzdžiui, tiriant permatomą vos 1 milimetro ilgio kirminą, buvo atrastas RNR trukdžių fenomenas, kuris buvo panaudotas terapiniam genų nutildymui.

 

 Nereikli bakterija E. coli taip pat paskatino atrasti Crispr sistemą, kuri nuo to laiko buvo naudojama, kuriant genų redagavimo ir genų ekspresijos manipuliavimo terapiniais tikslais metodus. 

 

Kas galėjo pagalvoti, kad akivaizdžiai nereikšmingos mikroskopinės bakterijos, gyvenančios, ant ir visi aplink mus būtų suvaidinusios tokį lemiamą vaidmenį atskleidžiant paslaptį, kaip sukurti žmogaus genomus ir pakeisti jų reguliavimą?

 

 P. Cechas gailestingai primena mums, kaip svarbu išsaugoti gyvybės biologinę įvairovę, nes „dar neatrastos RNR“ greičiausiai slypi jų genomuose ir gali atverti naujas galimybes. Jis primena, kad „didžiausi biomedicinos laimėjimai beveik visada atsiranda dėl fundamentinių tyrimų, kurie atliekami siekiant suprasti, kaip veikia gamta, negalvojant apie jokį medicininį pritaikymą“.

 

 Autorius taip pat moko kai kurių sėkmingų mokslininkų komercinių paslapčių, parodydamas, pavyzdžiui, kaip svarbu pasirinkti tinkamas modelių sistemas. Telomerazės atradimas nebūtų buvęs įmanomas, jei nebūtų nuspręsta tirti Oxytricha nova – kitą tvenkinių nuosėdų rūšį, kuri turi dešimtis milijonų chromosomų.

 

 Šiame „išsilavinusio piliečio vadove“ apie šią intriguojančią molekulę RNR, kurios machinacijos išryškėja kaip pagrindinis bruožas, kas daro mus žmonėmis. Atrodo, kad esame biologijos konceptualaus nušvitimo pradžioje – „RNR amžiaus“, kaip jį vadina ponas Cechas. Biologija niekada nebus tokia pati.

 

 P. Woolfsonas yra „Intelligent Person's Guide to Genetics“ autorius.“ [1]

 

1. The RNA Renaissance. Woolfson, Adrian.  Wall Street Journal, Eastern edition; New York, N.Y.. 06 June 2024: A.15.

The Long Noncoding RNA Determines the Difference Between Mouse and Human

"The Catalyst

By Thomas R. Cech

Norton, 304 pages, $28.99

Initially dismissed as a wealthy and frivolous socialite, Charles Swann in Marcel Proust's "In Search of Lost Time" eventually transforms from a figure of minor significance to an important one. Were biology a novel, ribonucleic acid (RNA) would be the Charles Swann of living systems.

For decades the biological sciences barely acknowledged the existence of RNA, consigning it to relative obscurity. Researchers accepted that it performed some important functions -- messenger RNA, for instance, carries genetic information from the nucleus to the cell cytoplasm, while transfer RNA transports amino acids to the ribosomes that assemble them into proteins -- but it was not considered to be of general importance beyond these discreet cameo roles.

It was RNA's attention-seeking cousin, DNA, that long held center stage, bathing in celebrity indulgences while RNA skulked around uncomfortably and awkwardly in the shadowlands. And then suddenly, catching us all unaware, RNA stormed into the spotlight. It now appears as the apotheosis of everything essential to life, with an unexpected versatility and ubiquity.

In Thomas Cech's lively and entertaining "The Catalyst: RNA and the Quest to Unlock Life's Deepest Secrets," the Nobel laureate and professor of biochemistry describes the story of how RNA intersected with his own personal scientific journey, and recounts the important role he played in elevating this modest character to its rightful place within the pantheon of biological molecules. In the RNA renaissance he describes, the molecule emerges as both the colorful and mercurial protagonist of biology and as a "wondrous molecule of limitless possibilities." Mr. Cech, who has made it his mission to "demystify" this elusive molecule, counsels us to "never underestimate RNA."

DNA has been likened to the source code of a computer program, containing the basic chemical building material of genomes and encoding life's core information. 

RNA performs its functions using a near-identical language. It is made in part from a sugar called ribose, whereas DNA uses deoxyribose. This is significant, we learn, as the extra oxygen atom incorporated into ribose "makes RNA chemically much less stable than DNA."

 This inherent instability confers RNA with an ephemeral nature, enabling it to perform its regulatory and information-transfer functions.

While DNA is double stranded and locked into a double-helical structure, RNA contorts itself into a plethora of "origami-like shapes." This ability to generate a structurally diverse and stable repertoire of three-dimensional architectures allows RNA to function -- like proteins -- as the components of molecular machines. RNA is used, for example, to build the "mothership" ribosome machines that make "all the proteins in all living things."

While only 11/2 % of the human genome codes for proteins, we now know that almost all the rest of the genome, sometimes referred to as its "dark matter," acts as a template for the synthesis of special types of RNA molecules. These so-called long noncoding RNAs outnumber the protein-encoding genes and, we learn, appear to transact a diverse range of essential functions. Many of these relate to gene regulation, while others are still being discovered. The agency of long noncoding RNA molecules explains in part how near-identical gene kits are able to produce organisms as different as, say, a human and a mouse, or a fish and a fly.

Perhaps most striking is how Mr. Cech demonstrates that nearly all the key RNA discoveries of the past have been the product of curiosity-driven research on esoteric species. The examination of Tetrahymena thermophila, found in pond scum and shaped like a "miniscule watermelon," for instance, led to the discovery in 1982, by Mr. Cech and his colleagues at the University of Colorado Boulder, that some RNAs have enzyme-like functions once thought to be the exclusive domain of proteins. Such catalytic RNAs, with dual informational and structural functions, known as ribozymes, may have played a key role in the origin of life. They also, among other things, allow genes to be cut and spliced, in a process known as alternative splicing, that diversifies the genome's information content.

There is a hidden treasure trove of useful biology residing within the genomes of even the humblest species. The study of a transparent worm barely 1 millimeter long, for example, led to the discovery of the phenomenon of RNA interference, which has been harnessed to therapeutically silence genes. 

The unassuming bacteria E. coli, similarly, led to the discovery of the Crispr system that has since been used to develop techniques for gene editing and manipulating gene expression for therapeutic purposes. Who would have imagined that the apparently insignificant microscopic bacteria living in, on and all around us would have played such a pivotal role in unlocking the secret of how to engineer human genomes and alter their regulation?

Mr. Cech wistfully reminds us of the importance of preserving life's biodiversity, as "yet-to-be-discovered RNAs" are likely lurking within their genomes and have the potential to unlock new opportunities. He reminds us that "the biggest breakthroughs in biomedicine almost always come from fundamental research that's being done to understand how nature works, without any medical application in mind."

The author also teaches us some of the trade secrets of successful scientists, demonstrating, for example, the importance of selecting the right model systems. The discovery of telomerase would not have been possible were it not for the decision to study Oxytricha nova, another pond-scum species, which has tens of millions of chromosomes.

In this "educated citizen's guide" to this intriguing molecule, the machinations of RNA emerge as a core feature of what makes us human. We appear to be at the beginning of a conceptual enlightenment in biology -- an "age of RNA," as Mr. Cech calls it. Biology will never be the same.

Mr. Woolfson is the author of "An Intelligent Person's Guide to Genetics."" [1]

1. The RNA Renaissance. Woolfson, Adrian.  Wall Street Journal, Eastern edition; New York, N.Y.. 06 June 2024: A.15.

Kova su klimato katastrofa yra pasmerkta, jei ji blokuoja normalų ekonomikos funkcionavimą: gubernatorė sustabdė spūsčių apmokestinimą Niujorke

„Niujorko gubernatorė Kathy Hochul stabdo spūsčių kainodarą.

 

 Hochul trečiadienį sakė, kad Niujorkas neribotam laikui atidės plano pradėti 15 dolerių rinkliavą iš žmonių, kurie važiuoja į Manheteną į pietus nuo 60-osios gatvės, pradžios datą birželio 30 d. Pirmąjį šalies spūsčių kainodaros planą seniai paskelbė tuometinė vyriausybė ir pasirašė 2019 m. tuometinis gubernatorius Andrew Cuomo ir jis buvo iš dalies skirtas viešajam transportui finansuoti.

 

 Mokesčių planui pasipriešino profsąjungos, verslo savininkai ir Naujojo Džersio gubernatorius Philas Merphy.

 

 Hochul sakė, kad atidėjo plano įsigaliojimą, nes buvo susirūpinusi dėl didėjančių pragyvenimo išlaidų ir Niujorko ekonomikos atsigavimo po Covid-19 pandemijos. Biurų lankomumas Manhetene yra mažesnis, palyginti su tuo, kas buvo prieš pandemiją, be to Manhetene vis dar susiduriama su daugiau, nei 20% laisvų darbo vietų biuruose lygiu, sakė ji.

 

 „Atsižvelgdamas į šį finansinį spaudimą, negaliu pridėti dar vienos naštos dirbantiems ir viduriniosios klasės niujorkiečiams ar sukurti dar vienos kliūties mūsų tolesniam atsigavimui“, – sakė Hochul.

 

 Spūsčių kainodara padėtų eismo srautui, pagerintų oro kokybę ir padėtų finansuoti 15 mlrd. dolerių  viešam transportui.

 

 MTA duomenimis, eismas tiltuose ir tuneliuose grįžo į priešpandeminį lygį. Tuo tarpu apskaičiuotas vidutinis savaitės metro važinėjimas šiais metais sudaro 66,5 % 2019 m. lygio.

 

 Apie spūsčių kainodarą Manhetene buvo svajojama daugiau, nei 15 metų. Buvęs meras Michaelas Bloombergas pasisakė už šią sistemą 2008 m., tačiau jam nepavyko jos įgyvendinti. Cuomo pritarė šiai idėjai 2018 m., o po metų pasirašė teisės aktą.

 

 Naujasis Džersis apskundė spūsčių kainodaros planą teisme ir 2023 metais padavė į teismą JAV transporto departamentą dėl jo vaidmens, tvirtinant rinkliavą. Murphy administracija teigė, kad federalinė vyriausybė turėtų atlikti išsamesnį plano poveikio aplinkai tyrimą.

 

 Murphy padėkojo Hochul už tai, kad pristabdė spūsčių kainodaros pradžią.

 

 „Nors su kolegomis Niujorke išsiskyrėme nuomonėmis dėl spūsčių kainodaros įgyvendinimo, visada turėjome bendrą viziją, kaip auginti regiono ekonomiką, investuoti į infrastruktūrą, saugoti aplinką ir kurti gerai apmokamas darbo vietas abiejose Hudsono upės pusėse“, – sakė Murphy.

 

 Kai kurie pyksta dėl vėlavimo.

 

 „Tai siaubinga žinia tranzito keleiviams visame regione“, – sakė MTA Nuolatinio piliečių patariamojo komiteto vykdomoji direktorė Lisa Daglian.

 

 Hochul administracija apskaičiavo, kad spūsčių kainodara kasmet generuotų 1 milijardą JAV dolerių, iš kurių būtų finansuojami viešojo transporto projektai. 

 

Neribota perkrovos kainodaros pauzė kels netikrumą daugeliui projektų, sakė Kate Slevin, Regioninio plano asociacijos vykdomoji viceprezidentė, kuri palaiko spūsčių kainodaros planą.

 

 „Atidėjus spūsčių kainodarą, tik pakenks milijonams tranzito keleivių, kurie pasikliauja patobulinimais, ir trukdys mūsų platesnio regiono ekonominei sėkmei“, – sakė Slevinas.

 

 Hochul teigė, kad ji vis dar yra įsipareigojusi šioms investicijoms į viešąjį transportą. Ji sakė, kad jos administracija atidėjo lėšų MTA kapitalo planui ir tiria kitus finansavimo šaltinius ir toliau dirbs su lyderiais, siekdama „užtikrinti, kad galėtume pasiekti spūsčių kainodaros tikslus, nesukeldami pernelyg didelės įtampos tarp ir taip įtemptų niujorkiečių“." [1]

 

Versti žmones naudoti metro pandemijų laikotarpiu yra nelogiška. 

 

1. U.S. News: Governor Halts Congestion Toll In New York City --- Drivers on June 30 were to start paying extra charge to enter much of Manhattan. De Avila, Joseph.  Wall Street Journal, Eastern edition; New York, N.Y.. 06 June 2024: A.3.