First reports of ability to radically rejuvenate our cells using small molecule drugs

"Cell identity is established during development to acquire and maintain specialized cellular functions in somatic cells. Cellular reprogramming can manipulate cell identity, enabling the generation of desired cell types that provide broad applications in disease modelling, drug discovery and regenerative medicine. Using cellular factors, including oocyte components and transcription factors, mouse and human somatic cells can be reprogrammed into pluripotent stem (PS) cells. 

Alternatively, we demonstrated that chemical stimulation can reprogram mouse somatic cells to PS cells by simple exposure to small molecules. This chemical reprogramming approach synergistically targets cell signalling pathways and epigenetic modifiers without gene manipulation, and offers considerable advantages for the development of pharmacological and therapeutic strategies. Moreover, this approach also enables lineage conversion between functional somatic cell types. 

Nevertheless, previous attempts in chemical reprogramming have been unable to induce human PS (hPS) cells from somatic cells, which requires a full reset of the somatic epigenome. This failure may be related to the fact that human somatic cells have evolved to have a more stable epigenetic landscape to protect its cell identities from chemical-based perturbation. 

A clue to overcome this barrier is provided by the remarkably versatile dedifferentiation processes in certain lower animals. For example, injured somatic cells in the axolotl can respond to external signals to initiate cell dedifferentiation, yielding a plastic state characterized by the loss of somatic cell identity, increased cell proliferation and reactivation of development-associated genes. Importantly, such a plastic state often has relatively open chromatin architecture with increased accessibility, which is essential for inducing a new cell fate. Thus, we hypothesize that recreating such a plastic state is key for small molecules to unlock the restricted potency of human somatic cells and to permit the generation of hPS cells.

Chemically induced dedifferentiation

To induce human somatic cell dedifferentiation, we focused on identifying small molecules to disrupt fibroblast cell identity, promote cell proliferation and reactivate dedifferentiation-related genes. First, we tested the small molecules used in mouse chemical reprogramming, and identified a small molecule combination (CHIR99021, 616452 and TTNPB) that converted human fibroblasts into epithelial-like cells. An additional screening of chemical libraries found that Y27632, ABT869 and SAG further promoted the generation of the epithelial-like cells. Consistently, this treatment upregulated epithelial cell-related genes (KRT8, KRT18 and KRT19) and downregulated a panel of fibroblast marker genes , suggesting a loss of fibroblast identity. Immunofluorescence and quantitative PCR with reverse transcription (RT–qPCR) analysis showed LIN28A expression in the culture , an important gene that regulates dedifferentiation and regeneration in different species." [1]

 

There is an startup in Silicon Valley considering low concentrations of rejuvenating factors to rejuvenate the whole human body. 

 

1. Nature volume 605, pages 325–331 (2022)

Silpnos finansų ir tiekimo grandinių grandys yra lengvai paverčiamos ginklais

„Rusijos sankcijos pabrėžia, kad norint rasti ir apsaugoti pažeidžiamas pasaulio ekonomikos dalis, skubiai reikalinga tinklo analizė.

 

    Prieš įvedant sankcijas Rusijai, niekas nesitikėjo, kad JAV, Europos Sąjunga, Jungtinė Karalystė, Japonija, Kanada ir kitos šalys izoliuos Rusiją nuo pasaulinės ekonomikos. Vietoj ribotų ir daugiausia simbolinių sankcijų, su kuriomis susidūrė visa Rusija, kai ji 2014 m. grąžino Krymą ir rytines Ukrainos dalis, šis naujausias atsakas turėjo pražūtingų padarinių.

 

    Pagrindiniams Rusijos bankams buvo uždrausta prieiga prie JAV dolerio, užsienio valiutos atsargų ir Pasaulinės tarpbankinių finansinių telekomunikacijų draugijos (SWIFT) pranešimų sistemos, kurią bankai naudoja finansinei informacijai perduoti vieni kitiems. JAV ir jų sąjungininkės blokavo aukščiausios klasės puslaidininkių, taip pat programinės įrangos, naftos ir dujų perdirbimo įrangos ir kitų prekių eksportą į Rusijos technologijų ir gynybos sektorius. Kaip teigė viena JAV advokatų kontora, dabar yra neteisėta sąmoningai tiekti dantų šepetėlį įmonei, kuri retkarčiais padeda taisyti Rusijos karinę techniką.

 

    Rusijos ekonomika svyruoja. Ukrainos valiutos grivinos vertę sugriovė karas. Niekas nežino, kas nutiks.

 

    Didžiausia staigmena yra tai, kaip tai buvo padaryta – panaudojant pasaulinę ekonomiką sujungiančius tinklus. Finansų ir tiekimo tinklai turi siaurus taškus, kuriais galingos valstybės gali nubausti asmenis, įmones ir net tautas. Kai kurie iš šių punktų yra žinomi; daugelis dar turi būti identifikuoti.

 

    Tačiau buvo per mažai akademinių šių spaudimo taškų tyrimų. Politikos formuotojams trūksta duomenų, reikalingų pagrįstiems sprendimams priimti. Įmonės saugo informaciją apie tiekimo grandines; vyriausybės ir visuomenė neturi apžvalgos. Duomenys apie finansinius ir informacinius tinklus bei jų pažeidžiamumą yra taip pat neryškūs.

 

    Dešimtmečius politikos formuotojai manė, kad gamybos ir finansų rinkos gali iš esmės pasirūpinti savimi, kai tam tikra priežiūra atlieka reguliavimo institucijas. Šios prielaidos menkai tinka pasauliui, kuriame priešiškos vyriausybės gali panaudoti silpnąsias pasaulio ekonomikos vietas prieš savo priešus.

 

    Duomenų mokslininkai, politologai, ekonomistai ir makrofinansų mokslininkai turi skubiai nustatyti šiuos tinklus, kad nustatytų taškus, kurie kelia didžiausią grėsmę ir riziką. Pirmuoju žingsniu Jungtinės Valstijos pradėjo tirti tiekimo santykius. Išsamesnės žinios leistų politikos formuotojams, kur įmanoma, panaikinti pažeidžiamumą, o kitur – sumažinti.

 

    Kai kurios reformos, pavyzdžiui, bankų testavimas nepalankiausiomis sąlygomis, siekiant išsiaiškinti, ar jie išgyvens netikėtus neramumus, buvo priimtos po pasaulinės finansų krizės 2007–2009 m. Tai sutvirtino pasaulinę finansų sistemą, atgrasant nuo rizikingų spekuliacijų. Tačiau jų neužtenka apsiginti nuo tikslinių atakų.

 

    Politikos formuotojai turi galvoti apie makrofinansinę riziką. Kai kurie analitikai prognozavo, kad Rusijos bankų pasitraukimas iš SWIFT gali sukelti tokį pasaulinį sisteminį žlugimą, kuris vos neįvyko, kai 2008 m. žlugo Niujorko finansinių paslaugų įmonė Lehman Brothers. Jie baiminasi, kad Rusijos finansinės sankcijos gali destabilizuoti mokėjimus, tarp sukeldama pasitikėjimo krizę, kuri pati galėtų prasimaitinti. Tos ankstyvos prognozės iki šiol buvo klaidingos. Tačiau jie pabrėžia, kad yra neaiškių pasekmių, pašalinus pagrindinius sistemos elementus, kurių gilus veikimas ir stabilumo šaltiniai lieka nenustatyti.

 

    Tinklai kaip ginklai

 

    Globalizacija lėmė nepaprastą ekonominį efektyvumą. Pinigų pervedimai vyksta nanosekundėmis, o ne dienomis ar savaitėmis. Pasaulinės tiekimo grandinės leidžia šimtams tiekėjų dešimtyse šalių kurti sudėtingus produktus, pavyzdžiui, išmaniuosius telefonus. Kai kuriose tiekimo grandinėse dominuoja viena šalis. 

 

Pavyzdžiui, Kinija kontroliuoja beveik visus fotovoltinės energijos gamybos etapus.

 

    Dėl šių ryšių ekonomikoa tampa labiau priklausoma viena nuo kitos. Įvairių šalių įmonės, siekdamos veiksmingumo, gali pasikliauti vienu tiekėju, o tai kelia riziką, jei tas tiekėjas žlunga. Problemoms iškilus visoje Ukrainoje, Vokietijos automobilių gamyklos nedirbo, nes negali įsigyti Ukrainos tiekėjų pagamintų elektroninių kabelių sistemų arba „laidų pynkių“.

 

    Pasaulinė ekonomika nėra simetriška, atvira jungčių sistema, kuri užsidarius siūlo daugybę alternatyvių maršrutų, kaip mano įprasta išmintis. Tai asimetriška: prekybos ir finansų srautai priklauso nuo santykinai nedidelio skaičiaus centrų arba mazgų, turinčių daug jungčių. Šių mazgų kontrolė leidžia vyriausybėms uždrausti priešams prieigą prie pagrindinių pasaulinių ekonominių tinklų dalių.

 

    Pavyzdžiui, 2019 m., kai Pietų Korėjos teismai pripažino, kad Japonija gali būti atsakinga už priverstinį darbą Antrojo pasaulinio karo metais, Japonija grasino Pietų Korėjos elektronikos pramonei. Tokios įmonės, kaip „Samsung“, įsikūrusi Suvonsi mieste, Pietų Korėjoje, gamindamos gaminius, naudojo chemines medžiagas ir komponentus, įskaitant fluorintą poliimidą ir fotorezistus. Dėl to jo buvo pažeidžiamos dėl spaudimo iš Japonijos, kuri gamino 90 % šių pirmtakų.

 

    Kai kurios šalys ar įmonės turi neproporcingą įtaką finansų ir prekybos srityse. Pavyzdžiui, SWIFT yra įsikūrusi ES, bet jai vadovauja bankai, kurie remiasi JAV finansų sistema. Sandoriai tarp ne JAV šalių dažnai pagrįsti JAV doleriais, o tai reiškia, kad jie turi būti atlikti per nedidelį skaičių JAV reguliuojamų finansinių institucijų. 

 

Silicio slėnis Kalifornijoje valdo didžiąją dalį pažangių pasaulio technologijų ir kompiuterių.

 

    Tikslinės atakos prieš pagrindinius taškus gali greitai sutrikdyti visą tinklą. 2012 m. JAV ir ES iškirto Iraną iš pasaulinės finansų sistemos, neleisdamos jo bankams naudotis dolerio kliringu ir SWIFT. Irano įmonėms buvo sunku gauti atlyginimą už naftą, todėl eksportas smarkiai sumažėjo. Atsirado sudėtingų mainų susitarimų: nafta buvo keičiama į arbatą, užtrauktukus ir plytas. Poveikis gali būti didesnis, nei bendrųjų sukrėtimų, pvz., tiekimo grandinės sutrikimų dėl COVID-19 pandemijos, poveikis. Dabar JAV nesuteikus kai kuriiems Rusijos bankams prieigos prie dolerio, jie iš esmės pašalinami iš pasaulinės finansų sistemos.

 

   Jungtinės Valstijos taip pat kontroliuoja itin svarbią intelektinę nuosavybę ir puslaidininkių projektavimo programinę įrangą. Bijodami prarasti prieigą, ne JAV puslaidininkių gamintojai, įskaitant Taiwan Semiconductor Manufacturing Company Hsinchu mieste, laikosi JAV draudimo eksportuoti į Rusiją. Kinijoje įsikūrę gamintojai, tokie kaip Semiconductor Manufacturing International Corporation Šanchajuje, susidurs su sankcijų grėsme, jei jie taip pat nebendradarbiaus su JAV.

 

    Paslėptos silpnybės

 

    Vyriausybės ir įmonės turi pasiruošti sutrikimams dėl tyčinių, o ne atsitiktinių sukrėtimų. O pasekmes sunku numatyti.

 

    Kai kurie pažeidžiamumai yra gerai žinomi. Pavyzdžiui, Kinija dominuoja retųjų žemių elementų, tokių, kaip ceris ir itris, gavyba ir rafinavimas, naudojamų daugelyje gaminių – nuo ​​mobiliųjų telefonų iki vėjo turbinų. 2010 m. Kinija sustabdė retųjų žemių elementų siuntimą į Japoniją po ginčo dėl sugauto žvejybos laivo, sukeldama baimę, kad ji gali panaudoti savo dominavimą šioje rinkoje, kaip prievartos ar keršto įrankį. Nuo 2010 m. Kinijos retųjų žemių gamybos dalis sumažėjo nuo beveik monopolio iki šiek tiek mažiau, nei 60 % pasaulinės rinkos, nors ji vis dar atlieka pagrindinį vaidmenį, apdorojant šiuos elementus.

 

    Panašiai daugelis automobilių, telefonų ir laikrodžių geografinę vietą nustato JAV GPS. GPS kilmė yra karinė ir yra JAV federalinėje kontrolėje, todėl Rusija, Kinija ir ES kuria savo konkuruojančias palydovines padėties nustatymo sistemas už milijardus dolerių.

    

    Kiti pažeidžiamumai yra neaiškesni. Tik pačios įmonės žino, kaip iš tikrųjų atrodo jų tiekimo grandinės, ir net jų žinios yra netobulos. Jos dažnai pažįsta savo pirmos eilės tiekėjus (su kuriais palaiko tiesioginius ryšius) ir gali žinoti savo antros eilės tiekėjus (tuos, kuriais pasitiki jų pirmos eilės tiekėjai). Po to viskas tampa miglota.

 

    Daugiau silpnų grandžių galima atrasti tik tada, kai jas atsitiktinai atskleis kita nelaimė ar pandemija. Prieš COVID-19 pandemiją mažai kas pastebėjo arba rūpinosi, kad vienas Vokietijos gamintojas gamina maždaug 75% audinių, reikalingų, pavyzdžiui, aukštos kokybės medicininėms kaukėms, apdirbimo mašinų.

 

    Vakcinų gamyboje dominuoja nedidelis, daugiausia turtingų šalių, klubas. Nors ši gamybos galios koncentracija nėra aiškiai paversta ginklais, turtingos šalys atsidūrė pasiuntinio RNR pagrindu pagamintų COVID-19 vakcinų eilės priekyje, o skurdesnės šalys vis dar laukia tinkamo tiekimo.

 

    Tamsūs pinigai

 

    Pagrindiniai pasaulinės finansų sistemos aspektai priešinasi supratimui ir reguliavimui. Mokesčių rojuje paslėptą pinigų sumą galima išmatuoti tik netiesiogiai, o ofšorinius dolerius sunku įvertinti ar kontroliuoti. „Tamsieji baseinai“, kuriuose prekiaujama dideliais sudėtingų finansinių priemonių kiekiais, yra nepermatomi pašaliniams asmenims.

 

    Kadangi žinoma tiek mažai, poveikį sunku numatyti. Net ribotos pastangos ginklais paversti pasaulinius tinklus gali turėti didelių nenumatytų pasekmių. Pavyzdžiui, 2018 m. JAV „paskyrė“ Rusijos oligarchą Olegą Deripaską ir jo įmones, o tai reiškia, kad JAV įmonėms buvo uždrausta su jais turėti reikalų, o įmonės už JAV ribų negalėjo palengvinti savo sandorių. Dėl to didžiulių konglomeratų, tokių kaip aliuminio perdirbėjo United Company Rusal, įsikūrusios Maskvoje, klientams ir tiekėjams iškilo teisinis pavojus. Netrukus tapo aišku, kad „Rusal“ paskyrimas gali sužlugdyti Europos automobilių gamintojus ir kitus verslus. JAV veiksmingai sustabdė kai kurias sankcijas, įpareigojant Rusal ir kitas bendroves sumažinti Deripaskos akcijų paketą.

 

    Domino efektai

 

    Kai galingos vyriausybės naudojasi slegiamaisiais taškais, joms gresia eskalacija, sutrikimas ir atsakas. Sankcijos Rusijai jau paveikė maisto rinkas. Ukraina ir Rusija kartu pagamina apie 30% pasaulinės kviečių produkcijos. Ukraina yra pagrindinė miežių ir kukurūzų (kukurūzų) eksportuotoja ir pagamina beveik 50% pasaulio saulėgrąžų aliejaus. Rusija ir Baltarusija pagamina maždaug 31% pasaulinio kalio – pagrindinės trąšų sudedamosios dalies. Trąšų trūkumas gali padidinti maisto trūkumą ir žmonių kančias.

 

    Rusija atkirto, kad pati gali blokuoti nikelio eksportą ir sustabdyti dujų srautus į Vakarų Europą. Ji įvedė savo (daugiausia simbolines) finansines sankcijas JAV pareigūnams. Tokios priemonės gali atsiliepti vidutinės trukmės laikotarpiu. Rusija turi užsidirbti kietos valiutos iš eksporto; daugelio jos gaminių galima nusipirkti kitur. Nepaisant to, per ateinančius kelerius metus tikėtinas didelis ekonominis sutrikimas.

 

    Rusijos atsakas gali sukelti užburtą atsakomųjų veiksmų keršto spiralę. Diskusijose apie branduolinį karą ir kibernetinio saugumo konfliktus daugiausia dėmesio skiriama tam, ar bendras supratimas apie „eskalavimo kopėčias“, nuo mažesnio iki ekstremalesnio naudojimo, gali sumažinti riziką. Nėra bendro ginklais paverstų ekonominių tinklų vaizdo.

 

    Gali būti, kad stiprus Šiaurės Atlanto sutarties organizacijos šalių ir jų sąjungininkų tinklas atgrasys nuo atsakomųjų priemonių. Lygiai taip pat tikslinės šalys gali apsvarstyti kitus atsakomųjų priemonių būdus. Tarp Pirmojo ir Antrojo pasaulinių karų baimė dėl ekonominių sankcijų padėjo paskatinti nacistinę Vokietiją užgrobti teritoriją, kad apsisaugotų nuo išorinio spaudimo. 2018 m. Jungtinėms Valstijoms izoliavus Iraną nuo pasaulinės finansų sistemos, Iranas tariamai atakavo laivybą Hormūzo sąsiauryje – geografiniame pasaulio energijos srautų taške.

 

    Ekonominė prievarta ir ekonominės karinės prievartos pasekmės gali pakenkti pasauliniu mastu susietame pasaulyje, todėl vyriausybėms gali būti sunku arba neįmanoma bendradarbiauti, sprendžiant tarptautines problemas, tokias, kaip klimato kaita, pandemijos ir pasaulinė sveikata.

 

    Tolesni žingsniai

 

    Norint išspręsti ginklais paverstus tinklus, būtina bendradarbiauti gamtos ir socialinių mokslų disciplinų mokslininkams.

 

    Pirmas žingsnis yra pasaulį jungiančių tinklų žemėlapis. JAV prezidento Joe Bideno administracija jau įvardijo tiekimo grandinės duomenų trūkumą, kaip neatidėliotiną politikos prioritetą. Kol kas neaišku, ar Kongresas skirs pakankamai lėšų šiai problemai spręsti. Kitos vyriausybės taip pat turi rinkti duomenis ir apsvarstyti, kaip sumažinti dalijimosi jais pavojų saugumui. Preliminarios kartografavimo pratybos Jungtinėse Valstijose ir Europoje išryškina plačias priklausomybės sritis, įskaitant baterijų gamybą.

 

    Tyrėjai turėtų ištirti tinklus, ar nėra pažeidžiamumų. Tinklo analizės algoritmai gali nustatyti kliūtis. Ekonominiai modeliai gali patikrinti tinklų atsparumą išoriniams sukrėtimams ar atakoms. Turi būti sukurtas kokybinis supratimas, įskaitant aljansus ir pasaulinių finansų politiką. Reikia ištirti priklausomybes tarp tinklų. Pavyzdžiui, nors naftos rinkos yra gana tvirtos (kadangi vieną naftos šaltinį galima pagrįstai pakeisti kitu), naftos gabenimas priklauso nuo finansinių tinklų ir laivybos rizikos draudimo, kurie abu turi ribinius taškus.

 

    Politikos formuotojai turi įvertinti, kaip geriausiai sumažinti pažeidžiamumą, prieš jais pasinaudojant. Strategijos priklausys nuo specifikos. Galima rasti pakaitalų ir alternatyvių tiekėjų, kaip nutiko retųjų žemių elementams. Kai kurios šalys, įskaitant JAV ir Australiją, pradeda susitaikyti su retųjų žemių elementų kasybos ir perdirbimo pasekmėmis aplinkai, kad pakirstų Kinijos dominavimą.

 

    Vyriausybės galėtų subsidijuoti vietinius tiekėjus, kaip tai padarė Pietų Korėja. Tai gali būti sunkiau, nei atrodo. Tiekimo santykiai yra sudėtingi, o įmonės vis tiek gali norėti dirbti su nusistovėjusiais partneriais. Pietų Korėjai buvo sunku sumažinti priklausomybę nuo japoniškų elektronikos medžiagų. Jungtinėse Valstijose ir ES dėl vidaus politinių nesutarimų sunku susitarti, ar skatinti atsinaujinančius energijos šaltinius, naudoti dujas ir naftą, ar plėsti branduolinę energiją. Suvokti pasikeitusios saugumo situacijos pasekmes energetikos pereinamiesiems procesams ir klimato kaitai po Rusijos sankcijų yra didelis mokslinių tyrimų ir politikos iššūkis.

 

    Jei įmanoma, susitarimai tarp panašiai mąstančių vyriausybių gali paremti tiekimo santykius. ES ir JAV vis labiau bendradarbiauja pažangių technologijų gamyboje, prie jų galėtų trauktis ir kitos šalys. Jei bendradarbiavimas neįmanomas, medžiagų mokslininkai ir inžinieriai turės rasti pakaitalų pagrindiniams įnašams.

 

    Kartais pažeidžiamumas yra neišvengiamas. Kinija priklauso nuo užsienio gamintojų veikiančių įrenginių arba „fabs“, skirtų pažangiems puslaidininkiams gaminti. Nepaisant didelių pramonės subsidijų, jai nepavyko pasivyti pažangiausių technologijų ir procesų. Tokio pažeidžiamumo pašalinimas bus susijęs su sudėtingais ir politiniais kompromisais tarp ekonominės pažangos ir nacionalinio saugumo.

 

    Sukurti finansinius tinklus bus dar sunkiau. SWIFT sistema ir dolerio kliringo tinklai buvo sukurti šaltojo karo metu. Gerai ar blogai, mažai kas atkreipė dėmesį į jų strategines pasekmes. Šalims, kurioms nepatinka šiuo metu dominuojantys tinklai, nepasitikėjimo sąlygomis bus sunku sukurti patrauklias alternatyvas. Jie gali sugalvoti sprendimus. Pavyzdžiui, Iranas sukūrė slaptą finansinę mikrosistemą, kad apsisaugotų nuo JAV sankcijų režimo. Rusija bando nutolti nuo sandorių JAV doleriais. 

 

Kai kurie ekonomistai teigia, kad Indija gali stengtis išlaikyti savo neutralumą ir tapti saugiu prieglobsčiu politiškai rizikingam finansiniam turtui.

 

    Pagrindinis klausimas, kurį turi užduoti tyrėjams, yra toks: kokiomis aplinkybėmis JAV ir ES ginklais paverstos tinklo struktūros gali pradėti irti, jas gali pakeisti alternatyvūs tinklai arba labiau susiskaidžiusi pasaulinė ekonomika?

 

    Norint gauti atsakymus, reikės ištirti atokius kraštus tarp ekonomikos, politikos mokslų ir makrofinansų istorijos, taip pat tinklų mokslo, sudėtingumo tyrimų, geografijos, medžiagų mokslo ir kitų disciplinų. Socialiniai mokslininkai turi sukurti integruotus modelius, kad suprastų šių ekonominių ir politinių strateginių sprendimų sąveiką ir rinktų duomenis, kad galėtų išbandyti ir patobulinti.

 

    Veiksmai prieš Rusiją paspartins pasaulinių ekonominių tinklų pavertimą ginklais, kai šalys sieks išnaudoti kitų pažeidžiamumą, apsisaugoti arba turės abu tikslus. Norint suprasti ir sumažinti šias saugumo rizikas, reikia užmegzti ryšius tarp tyrėjų." [1]

 

Šalyse su gerai išvystyta politine sistema rimtų sankcijų sukeliama suirutė (infliacijos paaštrėjimas, recesijos grėsmė) sukelia didžiules politines problemas politikams, įvedusiems tas rimtas sankcijas (JAV demokratai rizikuoja šiemet prarasti senato ir kongreso rūmų kontrolę, Prancūzijos Macronas rizikuoja dabar prarasti parlamentinę daugumą, Vokietijos Scholzo socialdemokratai praranda federalinėse žemėse valdžią ir t.t.). Lietuvoje valdžia perduodama korupcinio paveldėjimo būdu tarp Landsbergio palikuonių, todėl didžiulės klaidos politikoje (vienišos mažytės Lietuvos hibridinis karas su Kinija) lieka nenubaustos.

1. Nature 605, 219-222 (2022)