„Po daugelio metų
trukusių atminties tyrimų Stowers instituto mokslininkai pateikė įrodymų, kad
nervų sistema sąmoningai kuria amiloidus. Šie rezultatai gali pakeisti
atminties mechanizmų ir neurodegeneracinių ligų supratimą.
Atminties konsolidacijos ir nykimo mechanizmas mokslininkus
žavi jau daugiau, nei šimtmetį.
Naujausias tyrimas, kurį atliko Stowers instituto komanda
Jungtinėse Valstijose, įrodo, kad smegenys gali sąmoningai kurti amiloidus, kad
jutiminę patirtį paverstų ilgalaikiais atminties pėdsakais.
Tyrimo rezultatai, paskelbti Nacionalinės mokslų akademijos
darbais, yra daugiau, nei 20 metų trukusių, tyrimų kulminacija, pateikianti
pirmuosius tiesioginius tokio proceso nervų sistemoje įrodymus. Tai reiškia,
kad ankstesnės nuomonės apie amiloidus ir jų vaidmenį smegenų sveikatai turi
būti patikrintos.
Naujas amiloidų vaidmuo. Ką atrado tyrėjai?
Daugelį metų amiloidai daugiausia buvo siejami su
neurodegeneracinėmis ligomis, tokiomis kaip Alzheimerio, Parkinsono ar
Huntingtono liga. Jie sudaro labai stabilias baltymų skaidulas, kurios naikina
smegenų ląsteles ir sukelia atminties praradimą. Tačiau komandos tyrimai rodo,
kad amiloidai taip pat atlieka kitą funkciją. Pasirodo, jie ne visada turi
žalingą poveikį, bet taip pat gali būti įrankiai, kuriuos smegenys naudoja
informacijai saugoti.
Kaip mokslininkai priėjo prie šių išvadų? Sutelkdami dėmesį
į vaisinės muselės šaperoninius baltymus. Iki šiol jiems daugiausia buvo
priskiriama apsauginė funkcija nuo kitų baltymų, užkertanti kelią neteisingam
jų lankstymuisi. Tačiau tyrimas atskleidė specialaus tipo šaperoninį baltymą,
kuris veikia kiek kitaip – jis leidžia pertvarkyti baltymus ir formuoti
funkcinius amiloidus, atsakingus už atminties konsolidavimą. Šis naujas baltymų
tipas buvo pavadintas Funes [1].
Nauja perspektyva į nervų sistemos ligas
Tyrėjų atlikti eksperimentai apėmė kelių šaperoninių baltymų
lygio manipuliavimą smegenų srityse, atsakingose už atmintį. Vaisinės muselės
buvo apmokytos susieti nemalonų kvapą su cukraus atlygiu. Muselių atstovai,
turintys didesnį Funes lygį, sugebėjo prisiminti šią asociaciją net po 24
valandų. Ir atvirkščiai, kai mokslininkai modifikavo Funes variantus taip, kad
jie nesukeltų amiloidų susidarymo, ilgalaikė atmintis neišsivystė. Tai parodė,
kad Funes yra esminis atminties konsolidavimo proceso elementas. Preliminarūs rezultatai
rodo, kad panašus mechanizmas taip pat gali pasireikšti stuburiniams gyvūnams
ir, galbūt, yra universalus.
Daugelį metų amiloidai daugiausia buvo siejami su
neurodegeneracinėmis ligomis, tokiomis, kaip Alzheimerio, Parkinsono ar
Huntingtono ligos.
Funkcinių amiloidų tyrimai prasidėjo 2003 m., kai komanda
aptiko jų buvimą jūros šliuže. Vėlesniais metais darbas buvo išplėstas į
organizmus su sudėtingesne nervų sistema, tokius, kaip vaisinės muselės, pelės
ir net žmonės. Galiausiai buvo įrodyta, kad amiloidų pagrindu sukurtas
mechanizmas yra plačiai naudojamas atminties konsolidavimui.
Komandos darbo rezultatai atveria naujas neurodegeneracinių
ligų tyrimų kryptis. „Šio šaperono baltymo atradimas gali suteikti naują
požiūrį į su amiloidais susijusias ligas“, – sakė vienas iš tyrimo autorių
Kausik Si. „Gali būti, kad aktyvuodami šiuos šaperonus, galime sumažinti amiloidų
toksiškumą.“ Taip pat galima padidinti smegenų gebėjimą kurti funkcinius
amiloidus, kurie galėtų neutralizuoti ligas sukeliančius amiloidus“, – pridūrė
jis.”
1. Funes yra neseniai identifikuotas J domeno šaperono
baltymas (CG10375) vaisinėse muselėse, kuris palengvina ilgalaikės atminties
formavimąsi, skatindamas transliacijos požiūriu aktyvių amiloidų surinkimą [2].
Įsikūręs specifinėse neuronų grandinėse, Funes stabilizuoja atminties pėdsakus,
reguliuodamas tokių baltymų kaip Orb2 tirpumą, o didesnis jo kiekis pagerina
atminties išlaikymą.
Pagrindinė informacija apie Funes ir nervų sistemą:
Atminties
funkcija: Funes veikia, kaip, atmintį skatinantis, šaperonas, kurio aktyvumą
sukelia neuronų aktyvumas, kad palengvintų specifinių baltymų kompleksų, reikalingų
ilgalaikei atminčiai, transformaciją. Funes padeda paversti sensorinę įvestį
ilgalaike atmintimi, veikdamas jungtyje, kur susijungia sensoriniai stimulai.
Veikimo
mechanizmas: Skirtingai nuo daugumos šaperonų, kurie neleidžia baltymams
agreguotis, Funes (III tipo JDP) skatina funkcinių mRNR surišančio baltymo Orb2
amiloidinių agregatų susidarymą, o tai yra labai svarbu atminčiai palaikyti.
Atradimas: Baltymas buvo pavadintas Jorge Luis Borges
personažo Funes the Memorious vardu dėl jo vaidmens, stiprinant atmintį.
Sutrikimo poveikis: Kai Funes funkcinis sutrikimas,
ilgalaikės atminties formavimasis sumažėja.
Potencialus išsaugojimas: Tyrimai rodo, kad šis atminties
stabilizavimo mechanizmas, naudojant specializuotus šaperonus, gali būti
išsaugotas skirtingoms rūšims, įskaitant ir žinduolius.
Funes identifikavimas pabrėžia, kad nervų sistema naudoja
specifinius šaperoninius baltymus atminties kontrolei reguliuoti, modifikuojant baltymus.
2.
Transliaciškai aktyvūs amiloidai yra funkciniai, reguliuojami ir grįžtami
baltymų agregatai su kryžminėmis α lakšto struktūromis, kurios palengvina, o ne
trukdo baltymų sintezei ar mRNR kontrolei.
Skirtingai nuo su liga susijusių amiloidų, šie dariniai
(pvz., Orb2 atminčiai, Rim4 mejozei) veikia kaip vietinės branduolio
transliacijos arba transliacijos slopinimo centrai streso ir vystymosi metu.
Pagrindiniai transliaciškai aktyvių amiloidų aspektai
• Funkcija
atmintyje ir vystymesi: RNR surišantis baltymas Orb2 smegenyse sudaro amiloido
tipo, transliacijos požiūriu aktyvias struktūras, kurios yra labai svarbios
ilgalaikei atminčiai.
• Panašiai mielių baltymas Rim4 virsta amiloido tipo
agregatu, kad slopintų specifinių mRNR (α3) transliaciją gametogenezės metu.
• Vietinė
branduolio transliacija streso metu: Nustatyta, kad kietos medžiagos pavidalo
„amiloidiniai kūnai“ veikia kaip vietinės branduolio baltymų sintezės (LNPS)
vietos streso sąlygomis, pavyzdžiui, šilumos šoko metu. Šios struktūros kaupia
ribosomas, transliacijos faktorius ir mRNR, veikdamos, kaip specializuoti,
organizuoti skyriai.
• Grįžtamieji dariniai: Skirtingai nuo patologinių amiloidų
(pvz., Alzheimerio ligos plokštelės), transliacijos požiūriu aktyvūs amiloidai
dažnai yra reguliuojami vystymosi ar metabolinių procesų, susidarydami ir
suskaidydami, kai reikia, pavyzdžiui, Rim4 agregatų ištirpimas mejozės II
pradžioje.
Struktūrinės charakteristikos: Jiems būdingas branduolys,
dažnai turintis kryžminę α lakštinę ketvirtinę struktūrą, tačiau turintis
unikalių funkcinių savybių, kurios juos skiria nuo citotoksinių amiloidinių
agregatų. Kryžminė α lakštinė ketvirtinė struktūra apibrėžia amiloidinių
fibrilų supramolekulinę jungtį, kur α-grandinės eina statmenai fibrilių ašiai,
sudarydamos ištiestus, sukrautus α-lakštus. Ši struktūra, būdinga Alzheimerio
amiloido β ir kitiems baltymų agregatams, susideda iš dviejų ar daugiau susuktų
protofilamentų (2–5 nm skersmens). Branduolį stabilizuoja tarpgrandininiai
vandeniliniai ryšiai (4,7 Å atstumu) ir tarplakštinės sąveikos (10 Å atstumas).
Šios
struktūros yra žinomos dėl savo stabilumo, dažnai pasižymi dideliu atsparumu
denatūracijai ir proteolizei dėl plataus tarpmolekulinio vandenilinių jungčių
tinklo ir sandariai supakuotos hidrofobinės šerdies.
Pavyzdžiai
• Orb2: Skatina atmintį, formuodamas amiloido tipo būseną,
kuri veikia transliaciją.
• Rim4: Mielėse veikia, kaip amiloido tipo transliacijos
represorius, o jo agreguota forma yra aktyvi būsena.
• Amiloidiniai kūneliai: Struktūros, kurios susidaro
branduolyje streso metu (pvz., acidozės, hipoksijos) ir tarnauja, kaip
lokalizuoti transliacijos centrai.
Šie ir kiti funkciniai amiloidai pabrėžia, kad amiloido
raukšlė yra universalus, funkcinis mechanizmas, nesusijęs tik su liga.