Mokslininkai atrado, kaip smegenys įtvirtina prisiminimus. Tyrimas truko 20 metų.

 „Po daugelio metų trukusių atminties tyrimų Stowers instituto mokslininkai pateikė įrodymų, kad nervų sistema sąmoningai kuria amiloidus. Šie rezultatai gali pakeisti atminties mechanizmų ir neurodegeneracinių ligų supratimą.

 

Atminties konsolidacijos ir nykimo mechanizmas mokslininkus žavi jau daugiau, nei šimtmetį.

 

Naujausias tyrimas, kurį atliko Stowers instituto komanda Jungtinėse Valstijose, įrodo, kad smegenys gali sąmoningai kurti amiloidus, kad jutiminę patirtį paverstų ilgalaikiais atminties pėdsakais.

 

Tyrimo rezultatai, paskelbti Nacionalinės mokslų akademijos darbais, yra daugiau, nei 20 metų trukusių, tyrimų kulminacija, pateikianti pirmuosius tiesioginius tokio proceso nervų sistemoje įrodymus. Tai reiškia, kad ankstesnės nuomonės apie amiloidus ir jų vaidmenį smegenų sveikatai turi būti patikrintos.

Naujas amiloidų vaidmuo. Ką atrado tyrėjai?

 

Daugelį metų amiloidai daugiausia buvo siejami su neurodegeneracinėmis ligomis, tokiomis kaip Alzheimerio, Parkinsono ar Huntingtono liga. Jie sudaro labai stabilias baltymų skaidulas, kurios naikina smegenų ląsteles ir sukelia atminties praradimą. Tačiau komandos tyrimai rodo, kad amiloidai taip pat atlieka kitą funkciją. Pasirodo, jie ne visada turi žalingą poveikį, bet taip pat gali būti įrankiai, kuriuos smegenys naudoja informacijai saugoti.

 

Kaip mokslininkai priėjo prie šių išvadų? Sutelkdami dėmesį į vaisinės muselės šaperoninius baltymus. Iki šiol jiems daugiausia buvo priskiriama apsauginė funkcija nuo kitų baltymų, užkertanti kelią neteisingam jų lankstymuisi. Tačiau tyrimas atskleidė specialaus tipo šaperoninį baltymą, kuris veikia kiek kitaip – ​​jis leidžia pertvarkyti baltymus ir formuoti funkcinius amiloidus, atsakingus už atminties konsolidavimą. Šis naujas baltymų tipas buvo pavadintas Funes [1].

 

Nauja perspektyva į nervų sistemos ligas

 

Tyrėjų atlikti eksperimentai apėmė kelių šaperoninių baltymų lygio manipuliavimą smegenų srityse, atsakingose ​​už atmintį. Vaisinės muselės buvo apmokytos susieti nemalonų kvapą su cukraus atlygiu. Muselių atstovai, turintys didesnį Funes lygį, sugebėjo prisiminti šią asociaciją net po 24 valandų. Ir atvirkščiai, kai mokslininkai modifikavo Funes variantus taip, kad jie nesukeltų amiloidų susidarymo, ilgalaikė atmintis neišsivystė. Tai parodė, kad Funes yra esminis atminties konsolidavimo proceso elementas. Preliminarūs rezultatai rodo, kad panašus mechanizmas taip pat gali pasireikšti stuburiniams gyvūnams ir, galbūt, yra universalus.

 

Daugelį metų amiloidai daugiausia buvo siejami su neurodegeneracinėmis ligomis, tokiomis, kaip Alzheimerio, Parkinsono ar Huntingtono ligos.

 

Funkcinių amiloidų tyrimai prasidėjo 2003 m., kai komanda aptiko jų buvimą jūros šliuže. Vėlesniais metais darbas buvo išplėstas į organizmus su sudėtingesne nervų sistema, tokius, kaip vaisinės muselės, pelės ir net žmonės. Galiausiai buvo įrodyta, kad amiloidų pagrindu sukurtas mechanizmas yra plačiai naudojamas atminties konsolidavimui.

 

Komandos darbo rezultatai atveria naujas neurodegeneracinių ligų tyrimų kryptis. „Šio šaperono baltymo atradimas gali suteikti naują požiūrį į su amiloidais susijusias ligas“, – sakė vienas iš tyrimo autorių Kausik Si. „Gali būti, kad aktyvuodami šiuos šaperonus, galime sumažinti amiloidų toksiškumą.“ Taip pat galima padidinti smegenų gebėjimą kurti funkcinius amiloidus, kurie galėtų neutralizuoti ligas sukeliančius amiloidus“, – pridūrė jis.”

 

1. Funes yra neseniai identifikuotas J domeno šaperono baltymas (CG10375) vaisinėse muselėse, kuris palengvina ilgalaikės atminties formavimąsi, skatindamas transliacijos požiūriu aktyvių amiloidų surinkimą [2]. Įsikūręs specifinėse neuronų grandinėse, Funes stabilizuoja atminties pėdsakus, reguliuodamas tokių baltymų kaip Orb2 tirpumą, o didesnis jo kiekis pagerina atminties išlaikymą.

 

Pagrindinė informacija apie Funes ir nervų sistemą:

 

Atminties funkcija: Funes veikia, kaip, atmintį skatinantis, šaperonas, kurio aktyvumą sukelia neuronų aktyvumas, kad palengvintų specifinių baltymų kompleksų, reikalingų ilgalaikei atminčiai, transformaciją. Funes padeda paversti sensorinę įvestį ilgalaike atmintimi, veikdamas jungtyje, kur susijungia sensoriniai stimulai.

 

Veikimo mechanizmas: Skirtingai nuo daugumos šaperonų, kurie neleidžia baltymams agreguotis, Funes (III tipo JDP) skatina funkcinių mRNR surišančio baltymo Orb2 amiloidinių agregatų susidarymą, o tai yra labai svarbu atminčiai palaikyti.

 

Atradimas: Baltymas buvo pavadintas Jorge Luis Borges personažo Funes the Memorious vardu dėl jo vaidmens, stiprinant atmintį.

 

Sutrikimo poveikis: Kai Funes funkcinis sutrikimas, ilgalaikės atminties formavimasis sumažėja.

 

Potencialus išsaugojimas: Tyrimai rodo, kad šis atminties stabilizavimo mechanizmas, naudojant specializuotus šaperonus, gali būti išsaugotas skirtingoms rūšims, įskaitant ir žinduolius.

 

Funes identifikavimas pabrėžia, kad nervų sistema naudoja specifinius šaperoninius baltymus atminties kontrolei reguliuoti,  modifikuojant baltymus.

 

2. Transliaciškai aktyvūs amiloidai yra funkciniai, reguliuojami ir grįžtami baltymų agregatai su kryžminėmis α lakšto struktūromis, kurios palengvina, o ne trukdo baltymų sintezei ar mRNR kontrolei.

 

Skirtingai nuo su liga susijusių amiloidų, šie dariniai (pvz., Orb2 atminčiai, Rim4 mejozei) veikia kaip vietinės branduolio transliacijos arba transliacijos slopinimo centrai streso ir vystymosi metu.

 

Pagrindiniai transliaciškai aktyvių amiloidų aspektai

 

• Funkcija atmintyje ir vystymesi: RNR surišantis baltymas Orb2 smegenyse sudaro amiloido tipo, transliacijos požiūriu aktyvias struktūras, kurios yra labai svarbios ilgalaikei atminčiai.

 

• Panašiai mielių baltymas Rim4 virsta amiloido tipo agregatu, kad slopintų specifinių mRNR (α3) transliaciją gametogenezės metu.

 

• Vietinė branduolio transliacija streso metu: Nustatyta, kad kietos medžiagos pavidalo „amiloidiniai kūnai“ veikia kaip vietinės branduolio baltymų sintezės (LNPS) vietos streso sąlygomis, pavyzdžiui, šilumos šoko metu. Šios struktūros kaupia ribosomas, transliacijos faktorius ir mRNR, veikdamos, kaip specializuoti, organizuoti skyriai.

 

• Grįžtamieji dariniai: Skirtingai nuo patologinių amiloidų (pvz., Alzheimerio ligos plokštelės), transliacijos požiūriu aktyvūs amiloidai dažnai yra reguliuojami vystymosi ar metabolinių procesų, susidarydami ir suskaidydami, kai reikia, pavyzdžiui, Rim4 agregatų ištirpimas mejozės II pradžioje.

 

Struktūrinės charakteristikos: Jiems būdingas branduolys, dažnai turintis kryžminę α lakštinę ketvirtinę struktūrą, tačiau turintis unikalių funkcinių savybių, kurios juos skiria nuo citotoksinių amiloidinių agregatų. Kryžminė α lakštinė ketvirtinė struktūra apibrėžia amiloidinių fibrilų supramolekulinę jungtį, kur α-grandinės eina statmenai fibrilių ašiai, sudarydamos ištiestus, sukrautus α-lakštus. Ši struktūra, būdinga Alzheimerio amiloido β ir kitiems baltymų agregatams, susideda iš dviejų ar daugiau susuktų protofilamentų (2–5 nm skersmens). Branduolį stabilizuoja tarpgrandininiai vandeniliniai ryšiai (4,7 Å atstumu) ir tarplakštinės sąveikos (10 Å atstumas).

 

Šios struktūros yra žinomos dėl savo stabilumo, dažnai pasižymi dideliu atsparumu denatūracijai ir proteolizei dėl plataus tarpmolekulinio vandenilinių jungčių tinklo ir sandariai supakuotos hidrofobinės šerdies.

 

 

Pavyzdžiai

 

• Orb2: Skatina atmintį, formuodamas amiloido tipo būseną, kuri veikia transliaciją.

• Rim4: Mielėse veikia, kaip amiloido tipo transliacijos represorius, o jo agreguota forma yra aktyvi būsena.

• Amiloidiniai kūneliai: Struktūros, kurios susidaro branduolyje streso metu (pvz., acidozės, hipoksijos) ir tarnauja, kaip lokalizuoti transliacijos centrai.

 

 

Šie ir kiti funkciniai amiloidai pabrėžia, kad amiloido raukšlė yra universalus, funkcinis mechanizmas, nesusijęs tik su liga.