"Nedidelis klinikinis tyrimas parodė, kad mokslininkai gali naudoti CRISPR genų redagavimą, kad pakeistų imunines ląsteles, kad jos atpažintų mutavusius baltymus, būdingus žmogaus navikams. Tada šias ląsteles galima saugiai paleisti organizme, kad būtų galima rasti ir sunaikinti jų taikinį.
Tai pirmasis bandymas sujungti dvi karštas vėžio tyrimų sritis: genų redagavimą, kad būtų sukurtas individualus gydymas, ir imuninių ląstelių, vadinamų T ląstelėmis, inžinerija, siekiant geriau nukreipti į navikus. Metodas buvo išbandytas 16 žmonių, sergančių solidiniais navikais, įskaitant krūties ir storosios žarnos navikus.
„Tai tikriausiai pati sudėtingiausia klinikoje kada nors bandyta terapija“, – sako tyrimo bendraautorius Antoni Ribas, vėžio tyrėjas ir Kalifornijos universiteto Los Andžele gydytojas. „Mes bandome sukurti armiją iš paties paciento T ląstelių."
Rezultatai buvo paskelbti Nature ir pristatyti Vėžio imunoterapijos draugijos susitikime Bostone, Masačusetso valstijoje lapkričio 10 d.
Pritaikytas gydymas
Ribas ir jo kolegos pradėjo tirti DNR seką iš kraujo mėginių ir naviko biopsijų, siekdami ieškoti mutacijų, kurios randamos navike, bet ne kraujyje. Tai turėjo būti daroma kiekvienam tyrime dalyvaujančiam asmeniui. „Kiekvieno vėžio mutacijos yra skirtingos“, - sako Ribas. „Ir nors yra bendrų mutacijų, jos yra mažuma."
Tada tyrėjai naudojo algoritmus, kad nuspėtų, kuri iš mutacijų gali sukelti atsaką iš T ląstelių – baltųjų kraujo kūnelių, kurie patruliuoja organizme, ieškant paklydusių ląstelių. „Jei [T ląstelės] mato kažką, kas atrodo nenormalu, jos tai nužudo“, – sako Stephanie Mandl, vyriausioji mokslinė pareigūnė PACT Pharma Pietų San Franciske, Kalifornijoje, ir pagrindinė tyrimo autorė. „Tačiau pacientų, kuriuos matome klinikoje, sergant vėžiu, imuninė sistema tam tikru momentu pralaimėjo kovą ir auglys išaugo."
Atlikę daugybę analizių, kad patvirtintų savo išvadas, patvirtintų prognozes ir sukurtų baltymus, vadinamus T ląstelių receptoriais, galinčiais atpažinti naviko mutacijas, tyrėjai paėmė kraujo mėginius iš kiekvieno dalyvio ir naudojo CRISPR genomo redagavimą, kad įterptų šiuos receptorius koduojančius genus į paciento T ląsteles. Tada kiekvienas dalyvis turėjo vartoti vaistus, kad sumažintų jų gaminamų imuninių ląstelių skaičių, o po to sukurtos ląstelės buvo jam infuzuojamos.
„Tai nepaprastai sudėtingas gamybos procesas“, – sako Josephas Fraietta, kuriantis T-ląstelių vėžio terapiją Pensilvanijos universitete Filadelfijoje. Kai kuriais atvejais visa procedūra truko ilgiau nei metus.
Kiekvienas iš 16 dalyvių gavo inžinerines T ląsteles su iki trijų skirtingų taikinių. Vėliau buvo nustatyta, kad redaguotos ląstelės cirkuliuoja jų kraujyje ir jų buvo didesnėmis koncentracijomis šalia navikų, nei koncentracija neredaguotų ląstelių buvo prieš gydymą. Praėjus mėnesiui po gydymo penkiems dalyviams liga buvo stabili, o tai reiškia, kad jų navikai nebuvo išaugę. Tik du žmonės patyrė šalutinį poveikį, kurį tikriausiai lėmė redaguotų T ląstelių veikla.
Nors gydymo veiksmingumas buvo mažas, mokslininkai naudojo palyginti mažas T ląstelių dozes, kad nustatytų metodo saugumą, sako Ribas. „Kitą kartą mums reikia tik smogti stipriau“, – sako jis.
Tyrėjai plėtoja būdus, kaip paspartinti terapijos vystymąsi, inžinerijos būdu sukurtos ląstelės praleis mažiau laiko kultivuojamos už kūno ribų ir gali būti aktyvesnės, kai bus infuzuojamos. „Technologija bus geresnė ir geresnė“, – sako Fraietta.
Tvirta pradžia
Sukurtos T ląstelės, vadinamos CAR T ląstelėmis, buvo patvirtintos kai kurių kraujo ir limfos vėžio gydymui, tačiau kietieji navikai sukėlė ypatingą iššūkį. CAR T ląstelės yra veiksmingos tik prieš baltymus, kurie yra ekspresuojami naviko ląstelių paviršiuje. Tokių baltymų galima rasti daugelyje kraujo ir limfos vėžio atvejų, o tai reiškia, kad nereikia kurti naujų T ląstelių receptorių kiekvienam vėžiu sergančiam žmogui.
Tačiau įprastų paviršiaus baltymų kietuose navikuose nerasta, sako Fraietta. Kietieji navikai sudaro fizines kliūtis T ląstelėms, kurios turi cirkuliuoti per kraują, nukeliauti iki naviko ir tada įsiskverbti į jį, kad nužudytų vėžines ląsteles. Auglio ląstelės taip pat kartais slopina imuninį atsaką, tiek išleisdamos imuninę sistemą slopinančius cheminius signalus, tiek išnaudodamos vietinį maistinių medžiagų tiekimą, kad paskatintų jų greitą augimą.
„Aplinka aplink auglį yra kaip kanalizacija“, - sako Fraietta. „T ląstelės tampa mažiau funkcionalios, kai tik patenka į tą svetainę."
Turėdami šį pradinį koncepcijos įrodymą, Mandl ir jos kolegos tikisi, kad T ląsteles pavyks ne tik atpažinti vėžio mutacijas, bet ir aktyviau veikti šalia naviko. Mandl sako, kad yra keletas galimų būdų sustiprinti T ląsteles, pavyzdžiui, pašalinant receptorius, kurie reaguoja į imunosupresinius signalus arba koreguojant jų metabolizmą, kad jie galėtų lengviau rasti energijos šaltinį naviko aplinkoje.
Tokie sudėtingi projektai gali būti įmanomi dėl naujausių technologijų pažangos, naudojant CRISPR T ląstelėms redaguoti, sako Avery Posey, Pensilvanijos universitete tyrinėjantis ląstelių ir genų terapiją nuo vėžio. „Tai tapo neįtikėtinai efektyvu“, - sako jis. "Per ateinantį dešimtmetį pamatysime labai sudėtingas imuninių ląstelių inžinerijos priemones." [1]
1. Nature 611, 433-434 (2022)
Komentarų nėra:
Rašyti komentarą