Naujos „Covid“ tabletės suteikia vilties, kai „omikron“ grėsmė dar nepraeina

„Pasaulis nerimauja, kad „omikron“ koronaviruso variantas gali sukelti susirgimų antplūdį ir susilpninti vakcinas, vaistų kūrėjai turi džiuginančių naujienų: netrukus pasirodys dvi naujos „Covid-19“ tabletės, kurios turėtų veikti prieš visas viruso versijas.

 

    Tikimasi, kad JAV Maisto ir vaistų administracija (F.D.A.) netrukus patvirtins „Merck and Ridgeback Biotherapeutics“ pagamintą piliulę, vadinamą molnupiraviru, kuri sumažina hospitalizavimo ir mirties nuo COVID-19 riziką 30 procentų, jei išgeriama per penkias dienas nuo simptomų atsiradimo.

 

    Kitos antivirusinės tabletės, kurias sukūrė Pfizer, gali veikti dar geriau. Tarpinė analizė parodė, kad vaisto veiksmingumas buvo 85 procentai, kai jis buvo vartojamas per penkias dienas nuo simptomų pradžios. F.D.A. galėtų jį leisti pardavinėti  dar nepasibaigus šiems metams.

 

    Nuo pat pandemijos pradžios mokslininkai tikėjosi tokių patogių variantų: tabletes, kurias galėtų išrašyti bet kuris gydytojas ir pasiimti vietinėje vaistinėje.

 

    Ir šios dvi tabletės gali būti tik pradžia. Kylant „omikron“ ir kitų variantų grėsmei, mokslininkai teigia, kad mums reikės vaistų arsenalo, kad galėtume panaudoti prieš naujus priešus, ypač jei šie variantai pablogins esamų vakcinų apsaugą.

 

    Tyrėjai visame pasaulyje kuria naujus vaistus nuo nulio, tiksliai nukreipdami į silpnąsias koronaviruso molekulinės struktūros vietas. Kiti bando, ar kelios skirtingos tabletės veikia geriau, nei vartojamos vienos.

 

    „Virusai yra gudrūs padarai, ir jūs turite juos aplenkti“, – sakė vyriausiasis vyriausybės infekcinių ligų ekspertas daktaras Anthony Fauci. „Manau, kad būtų naivu manyti, kad jei gauni vieną ar du gerus vaistus, tau daugiau nebereikia – ne tada, kai turi virusą, kuris jau nužudė 760 000 amerikiečių.

 

    Pirmosios tabletės

 

    Ginčas dėl Covid-19 tablečių prasidėjo praėjusiais metais, pirmosiomis pandemijos dienomis. Farmacijos įmonėse ir akademinėse laboratorijose tyrėjai patikrino tūkstančius esamų vaistų, siekdami išsiaiškinti, ar jie veikia prieš SARS-CoV-2, virusą, sukeliantį Covid-19.

 

    Ši strategija buvo mažai tikėtina, tačiau sėkmė būtų paskatinusi greičiau sukurti antivirusinę piliulę, nei bandyti sukurti visiškai naują vaistą. Po to sekė žiauri nesėkmių banga. Antivirusiniai vaistai, kurie veikė Petri lėkštelėse, nepavyko bandant su gyvūnais, o tie, kurie veikė su gyvūnais, buvo nesėkmingi klinikiniuose tyrimuose.

 

    Net vaistai, kurie pateko į klinikinius tyrimus, dažnai buvo nuviliantys. Vaistas nuo gripo, vadinamas favipiraviru, davė daug žadančių ankstyvųjų tyrimų rezultatų, todėl Kanadoje įsikūrusi „Appili Therapeutics“ pradėjo vėlyvosios stadijos tyrimą, kuriame dalyvavo daugiau nei 1 200 savanorių. Tačiau lapkričio 12 dieną bendrovė paskelbė, kad tabletės nepagreitino pasveikimo nuo ligos.

 

    „Ne viskas tyrime yra didelė sėkmė“, – sakė dr. Fauci.

 

    Naująjį Merck vaistą molnupiravirą 2019 m. ištyrė ne pelno siekianti įmonė, susijusi su Emory universitetu, kaip Venesuelos arklių encefalito viruso – mažai žinomo patogeno, kurio baiminamasi kaip potencialaus biologinio ginklo, gydymą. Kai molnupiraviras susiduria su viruso genais, jis sukelia sumaištį ir sukelia daugybę naujų mutacijų. Nauji virusai dažnai negali daugintis.

 

    Spalio mėnesį Merck paskelbė pirminius savo molnupiraviro tyrimo rezultatus: vaistas sumažino hospitalizacijos ir mirties riziką maždaug 50 procentų. Trokšdama pažaboti Covid-19 aukų skaičių, JAV vyriausybė nupirko maždaug 3,1 mln. molnupiraviro kursų už maždaug 2,2 mlrd.

 

    Tačiau pagal galutinę bandymo analizę vaisto veiksmingumas sumažėjo iki 30 procentų. Lapkričio 30 d. susitikime F.D.A. Patariamojo komiteto ekspertai aptarė, ar vaistas gali sukelti mutacijas ne tik virusuose, bet ir pačių žmonių DNR. Komitetas balsavo už tai, kad rekomenduoti leisti molnupiravirą, bet tik nedidele balsų dauguma. Netgi už vaistą balsavę komiteto nariai išreiškė didelių abejonių dėl galimo šalutinio poveikio.

 

    Dabar „Pfizer“ vaistas atsiduria dėmesio centre. Jo ištakos siekia beveik du dešimtmečius, kai Pfizer mokslininkai ieškojo vaisto, galinčio kovoti su koronavirusu, sukėlusiu SARS. Jie nusprendė sukurti molekulę, kuri galėtų blokuoti esminį viruso baltymą, žinomą, kaip proteazė. Proteazės veikia, kaip molekulinės žirklės, supjaustančios ilgas baltymo molekules į gabalus, padedančius kurti naujus virusus.

 

    Vaistas, iš pradžių vadinamas PF-00835231, įsitvirtino proteazėje, kaip gumos gabalėlis, įspraustas tarp žirklių ašmenų. Sušvirkštas į veną žiurkėms, PF-00835231 pasirodė esąs veiksmingas prieš SARS.

 

    SARS epidemija baigėsi anksčiau nei Pfizer galėjo pradėti klinikinį tyrimą. Tačiau praėjusiais metais užklupus Covid-19 pandemijai, bendrovės tyrėjai ištraukė vaistą iš lentynos, norėdami pabandyti kovoti su SARS-CoV-2.

 

    Jie jį modifikavo, kad veiktų prieš naujojo koronaviruso proteazę, ir sutvarkė molekulę, kad ji veiktų, kaip tabletė. „Paxlovid“, kaip šį vaistą pavadino Pfizer, praėjusį mėnesį baigė klinikinius tyrimus su nuostabiais pradiniais rezultatais: 85 procentų veiksmingumas, jei vartojama per penkias dienas nuo simptomų atsiradimo. Belieka pamatyti, ar galutinėje analizėje šis skaičius išliks toks didelis.

 

    Netrukus po tarpinių rezultatų paskelbimo Pfizer kreipėsi dėl F.D.A. Paxlovid leidimo ir pasiekė susitarimą su JAV vyriausybe dėl iki 10 milijonų šio vaisto kursų už 5,3 mlrd. dolerių.

 

    Kaip teigia F.D.A., peržiūrint bendrovės paraišką, atsižvelgs ne tik į Paxlovid veiksmingumą, bet ir į galimą šalutinį poveikį. Skirtingai nuo molnupiraviro, Paxlovid nesukelia mutacijų, todėl tikriausiai nekels tų pačių raudonų vėliavėlių.

 

    „Atsižvelgiant į tai, kad jis veikia kitu mechanizmu, nesusijusiu su mūsų genetine medžiaga, mažiau tikėtina, kad jis sukels pokyčius mūsų DNR“, – sakė Pensilvanijos universiteto Perelmano medicinos mokyklos virusologė Sara Cherry. Tačiau ji pridūrė, kad „proteazės inhibitoriai turi skirtingus trūkumus“.

 

    Mūsų pačių ląstelės gamina proteazes, kurias naudojame savo baltymams karpyti, kad jie galėtų atlikti naujas užduotis. Nors daugelis proteazės inhibitorių vaistų pasirodė saugūs, kai kurie iš jų taip pat gali užsiblokuoti mūsų proteazėse, o ne virusų gaminamose proteazėse. Vis dėlto trumpas tablečių kursas, reikalingas, norint sustabdyti Covid-19, gali sumažinti bet kokią tokio vaisto, kaip Paxlovid, keliamą riziką.

 

    Dr. Cherry teigė, kad dviejų antivirusinių vaistų nuo Covid atsiradimas buvo „labai įdomus“, ypač kai „omikron“ plinta visame pasaulyje. Jos teigimu, tabletės bus ypač laukiamos, jei paaiškės, kad „omikron“ ar kitas naujas variantas sumažina vakcinų veiksmingumą. Nerimą keliančios omikron mutacijos yra viruso išorinio smaigalio baltyme, kuris neturi nieko bendra su tablečių virusiniais taikiniais.

 

    „Tai neabejotinai padės mums, jei mums tikrai reikės pakeisti vakcinas“, – sakė daktaras Cherry.

 

    Laimėjimo deriniai

    

    Jei istorija yra gera vadovė, pirmosios žadančios antivirusinės tabletės nebus pačios geriausios. Pirmoji ŽIV tabletė, vaistas nuo vėžio, vadinamas AZT, sukėlė rimtą šalutinį poveikį ir paskatino AZT atsparių viruso versijų evoliuciją.

 

    Po daugelio metų tabletės, skirtos ŽIV proteazėms, pasirodė esančios mažiau toksiškos ir veiksmingesnės nei AZT. Mokslininkai taip pat nustatė, kad derinant tabletes kartais jos tampa veiksmingesnės. Be to, virusams buvo sunkiau išvystyti atsparumą vaistų kokteiliams.

 

    Dr. Cherry ir jos kolegos maišo antivirusinius vaistus, kad pamatytų, kaip jie veiksmingai kovoja su koronavirusu. Atlikdami bandymus su užkrėstomis žmogaus ląstelėmis, jie nustatė, kad molnupiraviro ir Paxlovid derinys sukuria stipresnį poveikį, nei bet kuris vaistas atskirai.

 

    Šis kombinuotas poveikis žinomas, kaip adityvumas. Tačiau mokslininkai taip pat ieško derinių, kurie sukuria „sinergiją“: efektą, kuris yra didesnis, nei tiesiog dviejų vaistų poveikio sudėjimas.

 

    "Addityvumas reiškia, kad vienas plius vienas yra lygus dviem, o sinergija reiškia, kad vienas plius vienas yra lygus keturiems", - sakė Vanderbilto universiteto medicinos centro virusologas dr. Markas Denisonas. "Ir tai yra įmanoma."

 

    Dr. Fauci, kuris prižiūrėjo ŽIV vaistų kūrimą prieš 30 metų, sakė, kad Nacionaliniai sveikatos institutai klinikinių tyrimų metu galės greitai išbandyti Covid-19 tablečių derinius.

 

    O per naujai suformuotą Antivirusinę pandemijų programą Dr. Fauci agentūra turės 3 milijardus dolerių akademinių tyrimų centrams, kuriant naujus vaistus, finansuoti. Pasak jo, pirmieji šių tyrimų rezultatai gali būti pateikti maždaug po metų.

 

    Koronavirusai gamina daugybę baltymų, būtinų jų replikacijai, ir kiekvienas gali būti naujo vaisto taikinys. Pavyzdžiui, kai užkrėstoje ląstelėje susidaro nauja viruso RNR dalis, viruso baltymas, vadinamas helikaze, turi jį išvynioti, kad būtų galima supakuoti į naują viruso apvalkalą. Tyrėjai tiria vaistus, kurie blokuoja koronaviruso helikazę, todėl viruso genai susipainioja.

 

    Kiti mokslininkai siekia atakuoti ne virusinius baltymus, o pačių virusų genetinę medžiagą. Kai koronavirusas į žmogaus ląstelę suleidžia savo RNR, molekulė susisuka į kilpas. Šios struktūros gali manipuliuoti žmogaus ląstele ir yra labai svarbios viruso išlikimui.

 

    Pastaraisiais metais saujelė vaistų kūrėjų ieškojo šių RNR raizginių. „Tai gana mažas klubas“, – sakė Duke universiteto chemikė Amanda Hargrove.

 

    Dr. Hargrove ir jos kolegos modifikavo įvairias kraujospūdį mažinančio vaisto, vadinamo amiloridu, versijas, kad jos galėtų prisijungti prie virusinės RNR. Lapkričio 26 d. paskelbtame tyrime mokslininkai rado tris amiloridus, kurie sugriebia SARS-CoV-2 RNR. Laboratoriniame eksperimente, kuriame buvo naudojamos užkrėstos beždžionių ląstelės, jie nustatė, kad amiloridai gali trisdešimt kartų sumažinti virusų gamybą.

 

    Jei kuris nors iš šių eksperimentinių vaistų pasirodys veiksmingas, jie galėtų atverti kelią dar stipresniems kokteiliams.

 

    „Jūs norite atakuoti virusą iš visų pusių“, – sakė daktaras Denisonas.

 

    Walterio Reedo armijos tyrimų instituto mokslininkai bando sukurti piliulę, kuri veiktų prieš visus koronavirusus. Jie ieško taikinių, bendrų visoms koronaviruso proteazėms. Praėjusių metų pandemijos pradžioje jie patikrino 41 milijoną junginių, naudodami kompiuterį, išmokytą atpažinti galimus vaistus.

 

    Jie atliko eksperimentus su 800 geriausių kandidatų ir gavo tik kelis geriausius pretendentus, kuriuos dabar išbando su pelėmis.

 

    Pulkininkas leitenantas Brandonas Pybusas, vienas iš Walterio Reedo tyrinėtojų, sakė, kad dirbtinio intelekto naudojimas sumažino projekto įgyvendinimo laiką daugeliu metų. Tačiau kadangi komanda kuria vaistą nuo nulio, jie negalės taip greitai, kaip Merck ar Pfizer, pereiti prie leistinų tablečių. „Tai gali būti kelerių metų reikalas, jei leis ištekliai“, – sakė jis.

 

    Fauci ir jo kolegos ketina naudoti tą pačią strategiją, ieškodami antivirusinių tablečių, kurios veikia kitas virusų šeimas, pvz., flavivirusus, sukeliančius tokias ligas, kaip dengės karštligė ir Vakarų Nilo karštligė, ir togavirusus, sukeliančius uodų platinamas ligas, tokias kaip chikungunya. ir rytinis arklių encefalitas.

 

    „Labai pasitikiu, – sakė dr. Fauci, – tyrėjų kūrybiniais gebėjimais, kai kurie turi beprotiškų idėjų, o kiti – idėjų, kurios atrodo beprotiškos ir kurios pasirodo tikrai labai geros. ""